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热应激的“记忆”藏在下丘脑？Cell最新研究揭示皮肤-下丘脑轴如何加剧肥胖
作者：MSHK
全球气候变暖导致高温热浪频发，热应激相关的慢性健康问题日益突出。既往研究发现，急性热应激可短暂提升能量消耗，但长期反复热应激与肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常的关联机制尚不明确。下丘脑作为体温与能量平衡的核心调控中枢，其星形胶质细胞能否通过表观遗传修饰 “记住” 热应激刺激，进而驱动代谢紊乱，一直是领域内未解难题。
4月21日，我国学者中南大学湘雅医院罗湘杭教授、黄燕副研究员及山东第一医科大学附属省立医院赵家军教授作为共同通讯作者，在国际顶级期刊《Cell》发表重磅研究，首次揭示一条全新的皮肤-下丘脑调控轴，阐明热应激通过皮肤信号重塑下丘脑星形胶质细胞表观遗传记忆，诱发内脏脂肪堆积与代谢损伤，并证实维生素A可阻断这一过程，为全球变暖背景下肥胖防控提供全新策略。
图1 文献截图
热应激如何“刻”进身体，让人更易发胖
1、动物实验：热应激后的老鼠，吃高脂饮食更容易胖
研究者建立了一套精细的小鼠热应激模型：将8周龄雄性小鼠每天在37℃环境中暴露6小时，持续1周。之后让小鼠在室温下“静息”2周，待血糖和应激激素完全恢复正常水平，再开始喂养高脂饮食。结果令人惊讶：经历过热应激的小鼠，在进食高脂饮食后体重增长更快、脂肪堆积更严重、糖耐量和胰岛素抵抗也更差。而且这种“代谢记忆”至少可持续8周——即使热应激结束两个月后再吃高脂饮食，影响依然存在。更关键的发现是，热应激小鼠的脂肪组织中去甲肾上腺素水平显著降低，脂肪分解能力下降，能量消耗减少，呼吸交换率升高（意味着身体更依赖糖而不是脂肪供能）。这说明热应激通过削弱交感神经对脂肪组织的调控，从根本上改变了机体的能量代谢偏好。
为了验证这一现象在人类中是否存在，研究团队在湖南长沙招募了342名外卖骑手，在夏季前后追踪他们的代谢指标。结果显示，高温（33-36.9℃）累积暴露时间越长，体重、体重指数和腹内脂肪面积的长期增加越明显；而极端高温（≥37℃）暴露还与腰围、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数升高显著相关。这为“热应激促发代谢紊乱”提供了直接的人群证据。
2、下丘脑中的“热记忆”：一类特殊的星形胶质细胞
热应激的信号如何从皮肤传递到大脑并留下持久印记？研究者对小鼠下丘脑进行了单细胞测序，发现热应激后一类表达“富含亮氨酸重复序列蛋白7”的星形胶质细胞显著增多，并且在静息2周后依然维持在高水平。这类细胞主要集中在下丘脑的室旁核，而非其他核团。通过染色质可及性测序，研究者发现热应激诱导了超过3000个染色质开放区域的持久改变，这些区域与伽马氨基丁酸能突触和钙信号通路相关。这些“开放”的染色质区域在热应激后4周内持续存在，但到8周左右逐渐关闭——说明热记忆会随时间衰减。
然而，如果小鼠在8周后再次接受热应激，这些星形胶质细胞会表现出更强的“记忆召回”效应，染色质开放程度更高，随后吃高脂饮食时的代谢紊乱也更严重。将热应激后分离出的“富含亮氨酸重复序列蛋白7阳性”星形胶质细胞移植到正常小鼠的下丘脑室旁核，足以让后者在吃高脂饮食时出现类似的代谢异常——脂肪分解下降、能量消耗减少、体重增加。反之，特异性清除这群星形胶质细胞，则可阻断热应激的代谢恶果。
3、皮肤发出的信号：激肽释放酶相关肽酶14是关键信使
那么，热应激如何“通知”下丘脑？研究者发现，热应激时皮肤中一种叫做“激肽释放酶相关肽酶14”的蛋白酶显著升高，并进入血液循环。将热应激小鼠的血清注射到正常小鼠体内，可诱导后者下丘脑中“富含亮氨酸重复序列蛋白7阳性”星形胶质细胞增多，并使其在后续高脂饮食中表现代谢异常。如果事先将血清中的激肽释放酶相关肽酶14去除，则效应消失。进一步实验证实，该酶由皮肤角质细胞产生，其受体是星形胶质细胞表面的“细胞黏附分子L1样蛋白”。
两者结合后，通过一种叫做“alkB同源物1”的去甲基化酶，调控星形胶质细胞中“单胺氧化酶B”基因的N6-甲基腺嘌呤修饰，从而上调单胺氧化酶B的表达。单胺氧化酶B是星形胶质细胞中合成伽马氨基丁酸的关键酶，其表达上调导致抑制性神经递质伽马氨基丁酸释放增加，进而抑制邻近的催产素神经元活性。升高的伽马氨基丁酸被释放到周围，抑制邻近的催产素神经元。催产素神经元被抑制后，通过交感神经通路减少对白色脂肪组织的去甲肾上腺素供应，最终导致脂肪分解受阻、内脏脂肪堆积。
4、维生素A：阻断“皮肤-下丘脑轴”的潜在干预
既然激肽释放酶相关肽酶14是启动这一有害轴的关键分子，那么能否抑制它的产生？研究发现，维生素A（视黄醇棕榈酸酯）可显著降低热应激下皮肤角质细胞中激肽释放酶相关肽酶14的表达和分泌。在热应激小鼠中口服维生素A，能有效防止下丘脑星形胶质细胞的表观遗传改变，阻断后续的代谢功能紊乱。
在人群中也开展了小规模随机双盲对照试验：59名外卖骑手在夏季每天口服5000国际单位维生素A或安慰剂，持续4个月。结果显示，维生素A组骑手的体重指数增幅显著低于安慰剂组，腰围、腹内脂肪面积、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数均显著改善。这提示维生素A补充可能成为对抗热应激相关代谢问题的低成本策略。
图2 维生素A降低热应激暴露下人体内的KLK14水平，并缓解代谢功能障碍
结语
这项研究首次揭示了“皮肤-下丘脑-脂肪”轴在热应激诱导代谢功能障碍中的核心作用。热应激通过皮肤分泌激肽释放酶相关肽酶14，作用于下丘脑室旁核的一类特殊星形胶质细胞，通过表观遗传重编程建立持久“热记忆”，抑制催产素神经元-交感神经通路，最终削弱脂肪分解、促进内脏肥胖。更重要的是，研究发现口服维生素A这种安全、廉价的干预手段，已在动物和初步人群中显示出保护效果。随着全球变暖加剧，这项研究为应对气候变化的代谢健康挑战提供了新思路。
参考文献：
[1] Zhou HY, Feng X, Wen J, et al. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction[J]. Cell, 2026, 189(12): 2677-2694.
本文来源：医学界肥胖频道
责任编辑：蕾蕾
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