2026年4月10日，南京中医药大学针灸推拿学院/教育部针药结合重点实验室沈梅红、李泓晓团队，联合中国中医科学院针灸研究所陆歌团队，在Chinese Medicine（中科院2区，IF=5.7）在线发表题为 “Moxibustion delays ovarian aging by regulating mitochondrial biogenesis and improving oocyte quality” 的研究论文。该刊官网显示 2024 年影响因子为 5.7；该论文发表于 Chinese Medicine 第 21 卷第 115 篇。 研究聚焦艾灸延缓卵巢衰老这一核心问题，系统评估不同月龄小鼠卵巢功能变化，明确 10 月龄为艾灸干预的关键窗口，并揭示艾灸可能通过激活 PGC-1α/Nrf2 介导的线粒体生物发生，提升卵母细胞线粒体质量和发育潜能，从而改善卵巢功能与生育结局。
随着延迟生育日益普遍，卵巢衰老和卵母细胞质量下降已成为限制女性生育力的关键瓶颈。辅助生殖技术虽然能在一定程度上帮助高龄女性获得妊娠机会，但无法从根本上逆转卵巢储备下降和卵母细胞质量退化。线粒体作为卵母细胞能量供应和发育能力维持的核心细胞器，其数量不足、分布紊乱、膜电位降低、ROS 累积和 ATP 生成下降，均会直接削弱卵母细胞质量。该研究正是抓住了这一关键病理环节，将艾灸的生殖抗衰作用与线粒体生物发生机制联系起来，为传统疗法干预卵巢衰老提供了更清晰的现代生物学解释。
研究首先比较了 2、6、10 和 14 月龄雌性小鼠的卵巢功能。结果显示，10 月龄小鼠已出现明显的生殖衰老特征，包括 P16/P21 衰老标志物升高、动情周期紊乱、血清激素异常、各级卵泡数量减少、胚胎着床率下降和活胎数减少。14 月龄小鼠则衰退更为严重，甚至出现无胚胎着床的情况。这说明 10 月龄是小鼠卵巢功能由下降走向明显衰退的关键节点，也为后续艾灸干预窗口的选择提供了依据。
随后，研究对不同月龄小鼠实施 21 天艾灸干预。结果表明，艾灸能够降低卵巢组织中 P16 和 P21 的表达，改善动情周期紊乱，并调节 FSH、E2 和 AMH 等生殖激素水平。其中，10 月龄小鼠获益最明显：艾灸不仅增加了总卵泡数、初级卵泡和次级卵泡数量，还显著提高胚胎着床率和活胎数量，降低着床后死亡率，并减少胚胎异常。这一结果说明，艾灸并不是在所有衰老阶段都同样有效；它更适合在卵巢功能尚未彻底衰竭、仍具有可塑性的阶段介入。
在卵母细胞质量层面，10 月龄小鼠表现出典型的年龄相关损伤，包括纺锤体结构异常、染色体排列紊乱，以及 Gdf9、Bmp15、Ccnb1 等卵母细胞质量相关基因表达下降。艾灸干预后，纺锤体组装得到改善，染色体排列更加稳定，上述关键基因表达也明显回升。这提示艾灸改善生育结局的关键，不只是“增加卵泡”，更重要的是“提升卵母细胞质量”。
机制上，研究进一步发现，10 月龄小鼠卵母细胞线粒体荧光强度下降、分布不均、ROS 水平升高、线粒体膜电位和 ATP 含量降低，同时 mtDNA 拷贝数、Tfam 表达和完整线粒体数量减少。艾灸干预后，这些指标均得到改善，说明艾灸能够增强衰老卵母细胞的线粒体数量和质量。
更关键的是，研究将机制锁定在 PGC-1α/Nrf2 线粒体生物发生轴。PGC-1α 是线粒体生物发生的核心调控因子，可协同 Nrf2 等分子促进线粒体复制与功能恢复。研究显示，艾灸能够增强 PGC-1α 和 Nrf2 的表达及核周定位，并上调 Ppargc1a、Nfe2l2、Pparg、Nrf1、Esrra、Esrrb 等线粒体生物发生相关基因，其效果与 PGC-1α 激动剂丙戊酸钠相似。相反，当使用 PGC-1α 拮抗剂 SR18292 后，艾灸对线粒体数量、线粒体功能和卵母细胞质量的改善作用被部分削弱。这个“激动剂模拟、抑制剂反证”的设计，使机制链条更有说服力。
总体来看，该研究提出了一个清晰的作用路径：卵巢衰老导致卵母细胞线粒体生物发生减弱，进而引发线粒体数量不足、功能下降和卵母细胞质量受损；艾灸通过激活 PGC-1α/Nrf2 相关线粒体生物发生，增加功能性线粒体，降低氧化应激，提升 ATP 供应，最终改善卵母细胞质量和生育结局。
这篇研究的价值在于，它没有停留在“艾灸能改善卵巢功能”的现象描述，而是进一步回答了“何时干预最有效”和“通过什么机制起效”两个更关键的问题。尤其是将 10 月龄小鼠确定为艾灸干预卵巢衰老的优势窗口，为后续临床转化提供了实验参考。不过，研究仍基于动物模型，艾灸对人类卵巢衰老、卵母细胞质量和临床妊娠结局的真实作用，还需要更严格的人群研究验证。
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【摘要】
背景
当代社会延迟生育的趋势日益明显，使生育力保存成为一个重要问题，也推动了多种治疗方案的探索。与此同时，艾灸作为一种可能支持生殖健康的非药物疗法，正受到越来越多关注。
方法
研究对 2 至 14 月龄小鼠进行卵巢功能检测，以确定生殖衰老发生的年龄，并识别艾灸延缓衰老的最佳干预时机。随后通过卵母细胞质量和线粒体功能评估，探讨线粒体生物发生在卵巢衰老中的作用，以及艾灸干预后的潜在机制。
结果
10 月龄小鼠表现出与衰老相关的卵巢功能障碍。艾灸显著提高了衰老小鼠的激素水平，增加了生长卵泡数量，改善了胚胎着床率和活胎率，并降低了胚胎死亡率。其中，10 月龄小鼠的改善最为明显。这些有益作用可能与卵母细胞质量提升有关。关键的是，艾灸增加了线粒体数量，提高了线粒体质量，并影响了线粒体生物发生，其作用与过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC-1α）激动剂丙戊酸相当。此外，PGC-1α 抑制剂可部分削弱艾灸的有益作用。
结论
艾灸作为一种非药物干预手段，可能减轻卵巢衰老，并作为延长人类生育力的有效治疗策略。
关键词
线粒体生物发生；卵巢衰老；卵母细胞；艾灸。
图形摘要显示：在衰老卵巢中，卵母细胞线粒体生物发生、线粒体功能、卵母细胞质量和受精能力下降，而卵巢衰老加重。艾灸干预后，衰老卵巢卵母细胞中的 PGC-1α/Nrf2 相关线粒体生物发生被激活，线粒体功能和卵母细胞质量改善，受精能力提高，卵巢衰老减轻。
01
研究背景及科学问题
在当代社会，延迟生育已成为一种普遍趋势。年龄相关性卵巢衰老会导致不孕、流产以及不良新生儿结局发生率升高。维持高龄女性的生育能力已成为一个重要的社会问题。尽管辅助生殖技术在一定程度上满足了延迟生育的需求，但它并不能解决年龄相关性卵巢衰老和卵母细胞质量下降这一根本问题，而这正是女性生殖衰老的主要原因。因此，早期干预以改善卵母细胞质量、延缓或阻止卵巢衰老进程，并保护女性的生殖内分泌功能和生育能力，对于维持身体健康和生殖健康尤为重要。
越来越多证据表明，线粒体功能障碍是卵母细胞质量下降的主要原因之一。卵母细胞的生长和成熟高度依赖线粒体功能。随着年龄增长，卵母细胞中的线粒体会发生异常的形态和功能变化。与年轻个体相比，老龄小鼠卵母细胞中的线粒体数量减少且分布不均，还会出现纺锤体组装缺陷和染色体排列异常；线粒体膜电位明显降低；在电镜下可观察到线粒体肿胀或空泡化等异常形态。调节卵母细胞线粒体分布并增强线粒体活性，可显著改善年龄相关的卵母细胞质量和生育力下降。
线粒体生物发生在线粒体功能调控中起核心作用。高龄女性卵母细胞中的线粒体 DNA 含量明显低于年轻女性。此外，由于线粒体含量不足而导致的卵母细胞质量受损，可能过早诱导线粒体生物发生的代偿性激活，进而导致胚胎发育失败。在卵母细胞成熟过程中，激活线粒体生物发生以补偿线粒体耗竭和能量不足，可挽救早期胚胎发育。因此，激活线粒体生物发生、增加线粒体数量，可能是治疗线粒体功能障碍的重要策略。
近期证据表明，艾灸作为源于临床实践的传统中医治疗方式，能够延缓器官衰老并改善多种健康问题，尤其是卵巢功能下降。例如，艾灸可通过抑制细胞凋亡并上调抗氧化防御机制，改善自然衰老卵巢的功能。我们的前期研究发现，艾灸可通过减轻线粒体功能障碍，改善化疗诱导的卵巢衰老。然而，艾灸改善线粒体功能并延缓卵巢衰老的确切机制仍不清楚。此外，艾灸干预的最佳时机是影响临床疗效的关键因素，但目前仍有待确定。为解决这些问题，本研究比较了 2、6、10 和 14 月龄小鼠的卵巢功能，以确定合适的干预窗口，并探讨线粒体生物发生在艾灸改善卵巢功能中的潜在作用。
02
重要发现及亮点
10 月龄小鼠表现出与衰老相关的卵巢功能障碍（图 1）
为评估年龄相关的卵巢变化，研究收集了 2 月龄、6 月龄、10 月龄和 14 月龄雌性小鼠的卵巢组织。细胞衰老标志物 P16 和 P21 的表达显示，卵巢衰老特征随年龄增长而逐渐增强（图 1A、B）。
图 1
10 月龄小鼠表现出与衰老相关的卵巢功能障碍。
A：2、6、10 和 14 月龄雌性小鼠卵巢组织中 P16 和 P21 的代表性免疫组化染色图像（每组 n=6 只小鼠）。黑色箭头表示 P16 和 P21 阳性细胞。比例尺 = 100 μm。
B：P16 和 P21 免疫组化染色的平均光密度（MOD）结果。
C：各组小鼠典型动情周期折线图。
D：动情周期紊乱率（每组 n=10 只小鼠）。
E–G：采用 ELISA 检测血清 FSH、E2 和 AMH 水平（每组 n=6 只小鼠）。
H：HE 染色显示的卵泡分类代表性图像。PrF：原始卵泡；PF：初级卵泡；SF：次级卵泡；AF：窦状卵泡；AtF：闭锁卵泡。
I–N：卵泡数量的定量分析（每组 n=10 只小鼠）。
O–R：配对交配实验中的生殖表现（每组 n=8 只小鼠）。
**P<0.01，*P<0.05。
在动情周期方面，动情周期是卵巢功能的直接指标。2 月龄小鼠表现出规律的 4–5 天周期，并具有明确的四个阶段：动情前期、动情期、动情后期和动情间期。6 月龄、10 月龄和 14 月龄小鼠则表现出不同程度的周期延长。值得注意的是，60% 的 10 月龄小鼠出现周期紊乱，表现为动情间期或动情前期/动情期延长；而 14 月龄小鼠则出现完全的周期紊乱，表现为持续动情间期或持续动情期（图 1C、D）。
血清激素分析显示，激素水平具有年龄依赖性变化。与 2 月龄组相比，6 月龄小鼠的 FSH 水平显著升高，而 10 月龄和 14 月龄组的 FSH 水平则下降。血清 E2 水平随年龄增长明显降低。此外，与 2 月龄和 6 月龄组相比，10 月龄和 14 月龄小鼠的 AMH 浓度降低（图 1E–G）。
对不同发育阶段卵泡的评估显示，随着年龄增长，小鼠卵巢中的总卵泡、原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡和窦状卵泡数量均下降，尤其在 10 月龄和 14 月龄组更为明显（图 1H–M）。此外，与 6 月龄组相比，10 月龄和 14 月龄组的闭锁卵泡数量明显降低（图 1N）。
生育力实验结果进一步显示，小鼠生育能力随年龄增长而下降。随着年龄增加，平均着床率和总着床位点数量均显著下降，14 月龄组未见胚胎着床。同时，与 2 月龄组相比，6 月龄和 10 月龄组着床后死亡率明显升高，E18.5 活胎数量相应减少（图 1O–R）。
总体来看，10 月龄以后，雌性小鼠出现动情周期紊乱、血清激素谱异常和卵巢微结构改变，提示其生殖功能显著下降。该表型与 35 岁女性观察到的生殖衰老相似。因此，研究这一关键转变时期的生物学事件，可能有助于揭示生殖衰老的分子机制。
艾灸改善 10 月龄小鼠的卵巢功能和生育结局（图 2、图 3）
为确定改善卵巢功能的最佳干预时期，研究分别在 2、6、10 和 14 月龄小鼠中进行了 21 天艾灸干预。艾灸后，10 月龄和 14 月龄小鼠 P16 阳性细胞的平均光密度明显降低；6、10 和 14 月龄小鼠 P21 阳性细胞的平均光密度也明显下降（图 2A–C）。
艾灸改善 10 月龄小鼠的卵巢功能。
A、B：不同月龄对照组和艾灸组小鼠卵巢组织中 P16 和 P21 的免疫组化染色图像（每组 n=6 只小鼠）。黑色箭头表示 P16 和 P21 阳性细胞。比例尺 = 100 μm。
C：P16 和 P21 免疫组化染色的平均光密度（MOD）结果。
D：艾灸组小鼠典型动情周期折线图。
E：动情周期紊乱率（每组 n=10 只小鼠）。
F–H：采用 ELISA 检测血清 FSH、E2 和 AMH 水平（每组 n=6 只小鼠）。
I：HE 染色显示的卵巢形态。i：初级卵泡；ii：次级卵泡；iii：窦状卵泡；iv：闭锁卵泡；CL：黄体。比例尺 = 500 μm。
J–M：卵泡数量的定量分析（每组 n=10 只小鼠）。
**P<0.01，*P<0.05。
与对照组相比，艾灸降低了动情周期紊乱的发生率。6 月龄小鼠的紊乱率由 20% 降至 10%，10 月龄小鼠由 60% 降至 30%，14 月龄小鼠由 100% 降至 80%（图 2D、E）。
血清激素方面，6 月龄艾灸组 FSH 水平下降；而 10 月龄艾灸组 FSH 水平升高，同时 E2 和 AMH 浓度也增加（图 2F–H）。
卵泡数量方面，10 月龄艾灸组和 14 月龄艾灸组的总卵泡数和初级卵泡数增加。具体而言，14 月龄艾灸组原始卵泡数增加，10 月龄艾灸组次级卵泡数增加（图 2I–M）。
生育力实验结果显示，艾灸提高了 10 月龄小鼠的着床率和活胎数量，并降低了着床后死亡率（图 3A–D）。值得注意的是，艾灸还减少了 10 月龄小鼠的胚胎异常，表现为 10 月龄艾灸组完全未见晚期胎死，并且胚胎吸收位点数量显著减少（图 3E、F）。
图 3
艾灸改善 10 月龄雌性小鼠的生育结局。
A：着床数量。
B：着床位点率。
C：着床后死亡率升高情况。
D：活胎数量（–：中位数；箱体上缘：P75；箱体下缘：P25；+：均值）。
E：E18.5 胎鼠图像。i：吸收胚；ii：早期胎死；iii：晚期胎死；iv：活胎。
F：异常胎鼠数量。
与对照组相比，**P<0.01；艾灸组之间比较，#<0.01；与同月龄对照组相比，△△P<0.01。
这些结果表明，艾灸在 10 月龄小鼠中获益最明显，能够减轻与衰老相关的卵巢储备和生育力下降。
艾灸改善年龄相关的卵母细胞质量下降（图 4）
卵母细胞质量是限制女性生育力的关键因素。鉴于艾灸对 10 月龄小鼠具有显著作用，研究进一步比较了 2 月龄、10 月龄和 10 月龄艾灸组小鼠的卵母细胞质量。
分析重点包括减数分裂纺锤体完整性、染色体排列情况，以及卵母细胞特异性因子 Gdf9、Bmp15 和纺锤体形成关键调控因子 Ccnb1 的表达水平。
免疫荧光定量结果显示，2 月龄组卵母细胞具有对称的梭形纺锤体、无中心体极，并且中期板排列整齐（图 4A）。相比之下，10 月龄组卵母细胞出现纺锤体解体、形态不规则，以及高度凝缩染色体排列紊乱并偏离赤道板，提示发生年龄相关损伤。
图 4
艾灸改善年龄相关的卵母细胞质量下降。
A：卵母细胞中的纺锤体组装情况。
B–D：卵母细胞中 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 mRNA 的相对表达水平。
**P<0.01，*P<0.05。
与这些缺陷一致，10 月龄卵母细胞中 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 的表达水平显著下调（图 4B–D）。艾灸干预可恢复纺锤体组装，并上调 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 的 mRNA 表达，说明艾灸能够改善年龄相关的卵母细胞质量下降。
艾灸促进 10 月龄小鼠卵母细胞中的线粒体质量提升（图 5）
线粒体功能障碍是卵巢衰老的重要特征。研究使用 MitoTracker 标记线粒体，结果显示，与 2 月龄对照组相比，10 月龄组卵母细胞中的线粒体荧光强度显著降低。艾灸则提高了线粒体荧光强度，并促进线粒体分布更加均匀。
为探索线粒体 ROS 产生情况，研究使用线粒体超氧化物指示剂对线粒体进行共染色。结果显示，艾灸降低了线粒体内 ROS 水平，从而提高了相关比值（图 5A）。
图 5
艾灸促进 10 月龄小鼠卵母细胞中的线粒体质量提升。
A：线粒体分布及 ROS 释放情况（每组 n=3–6 只小鼠，每个点代表一个卵母细胞）。
B：线粒体膜电位检测。
C：ATP 浓度。
D：Tfam mRNA 表达。
E：mtDNA 拷贝数。
F：透射电镜下的线粒体形态。★：完整线粒体；☆：空泡化线粒体；△：哑铃状线粒体。比例尺 = 500 nm。
G–I：完整线粒体、异常线粒体和总线粒体数量。
J、K：完整线粒体和异常线粒体所占比例。
L：完整线粒体与异常线粒体的比值。
**P<0.01，*P<0.05。
艾灸治疗还增强了线粒体膜电位和 ATP 水平（图 5B、C）。此外，艾灸增加了 mtDNA 拷贝数和线粒体转录因子 A（Tfam）mRNA 表达，这两者是线粒体数量的代表性指标（图 5D、E）。
与上述结果一致，研究观察到 10 月龄艾灸组的线粒体总数显著增加；具体而言，完整线粒体的数量和比例均升高（图 5F–L）。
艾灸通过 PGC-1α 激活线粒体生物发生并增加线粒体数量（图 6）
PGC-1α 是线粒体生物发生过程中的关键调控因子，能够激活多种重要线粒体转录因子，包括 Pparg、Esrra、Esrrb 和 Nrf1。它还可与 Nrf2 协同作用，并间接影响 mtDNA 复制。
在 10 月龄组中，PGC-1α 蛋白定位于细胞边缘，而 Nrf2 分散于细胞质中，两者荧光强度均较低。给予 PGC-1α 激动剂丙戊酸钠后，PGC-1α 表现出向细胞核附近聚集的趋势，甚至显示进入细胞核的倾向，同时荧光强度显著升高。类似地，Nrf2 显示出明显的核周强荧光定位，荧光强度也显著增强（图 6A）。
图 6
艾灸通过 PGC-1α 激活线粒体生物发生并增加线粒体数量。
A：卵母细胞中 PGC-1α 和 Nrf2 的免疫荧光染色及相对荧光强度。
B–G：卵母细胞中 Ppargc1a（PGC-1α）、Nfe2l2（Nrf2）、Pparg（PPARγ）、Nrf1、Esrra（ERRα）和 Esrrb（ERRβ）mRNA 的相对表达水平。
H–J：完整线粒体、异常线粒体和总线粒体数量。
K、L：完整线粒体和异常线粒体所占比例。
M：完整线粒体与异常线粒体的比值。
N：透射电镜下的线粒体形态。★：完整线粒体；☆：空泡化线粒体；△：哑铃状线粒体。比例尺 = 500 nm。
**P<0.01，*P<0.05。
值得注意的是，10 月龄艾灸组卵母细胞中 PGC-1α 和 Nrf2 的表达模式与 10 月龄丙戊酸钠组相似。与此同时，其他与线粒体生物发生相关的胞质因子的转录水平也显著上调（图 6B–G）。透射电镜下的线粒体计数进一步证实了这些发现，说明艾灸促进了线粒体生物发生（图 6H–N）。
随后，研究采用 PGC-1α 拮抗剂 SR18292 探讨艾灸对卵母细胞线粒体生物发生的影响。10 月龄艾灸联合 SR18292 组卵母细胞中，PGC-1α 和 Nrf2 蛋白的定位模式与 10 月龄组相似。与 10 月龄艾灸组相比，这两种蛋白的荧光强度明显降低（图 6A）。同时，与 10 月龄艾灸组相比，10 月龄艾灸联合 SR18292 组的完整线粒体数量和比例均下降（图 6H、K）。
这些结果进一步支持以下观点：艾灸可能通过 PGC-1α/Nrf2 通路激活线粒体生物发生，从而增加衰老卵母细胞中的线粒体数量。
艾灸激活的线粒体生物发生部分改善线粒体功能，并挽救高龄母体相关的卵母细胞质量下降（图 7）
为进一步确定艾灸诱导的线粒体生物发生对卵母细胞的影响，研究检测了线粒体功能和卵母细胞质量的变化。
通过激活线粒体生物发生，艾灸抑制了 ROS 产生，同时提高了线粒体膜电位和 ATP 含量（图 7A、B、D）。因此，艾灸促进了纺锤体组装，保证了染色体准确分离，并提高了 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 的表达水平（图 7C、E–G）。
图 7
艾灸激活的线粒体生物发生部分改善线粒体功能，并挽救母体高龄相关的卵母细胞质量下降。
A：线粒体分布及 ROS 释放情况。
B：线粒体膜电位检测。
C：卵母细胞中的纺锤体组装情况。
D：ATP 浓度。
E–G：卵母细胞中 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 mRNA 的相对表达水平。
**P<0.01，*P<0.05。
【Citation】:Yin Y, Xu Y, Li Z, et al. Moxibustion delays ovarian aging by regulating mitochondrial biogenesis and improving oocyte quality.Chin Med.2026;21(1):115. Published 2026 Apr 10.
【贡献】★★★★★
本研究表明，艾灸在 10 月龄雌性小鼠中对卵巢功能的增强作用最为明显，其主要原因可能是卵母细胞质量得到改善。潜在问题可能涉及卵母细胞随年龄增长而出现的线粒体生物发生减弱。艾灸可能通过增强线粒体生物发生，延长生殖衰老小鼠的生育能力。总体来看，艾灸在延长女性生殖寿命和拓展生殖选择方面可能具有重要应用价值。
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