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2026年3月25-27日，备受瞩目的欧洲内科医学大会（ECIM 2026）在维也纳霍夫堡会议中心隆重举行。作为欧洲内科学领域最具影响力的学术盛会之一，本届大会汇聚了全球顶尖学者，共同探讨内科学的前沿进展与临床实践创新。值得关注的是，一项来自中国的重磅真实世界研究——FIGHTING-2研究摘要在大会上正式发布，该研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科余学锋教授牵头，首次头对头比较国产原研胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）周制剂聚乙二醇洛塞那肽（以下简称“洛塞那肽”）与DPP-4抑制剂（DPP-4i）在中国心血管高危2型糖尿病（T2DM）患者中的心血管结局。本文基于FIGHTING-2研究的最新数据，结合洛塞那肽的其他心血管获益证据，提供全面解读。

FIGHTING-2研究：洛塞那肽 vs DPP-4i，真实世界头对头比较[1]

FIGHTING-2研究是一项多中心、回顾性、真实世界队列研究，基于天津医疗健康数据平台（覆盖82家医院），纳入≥18岁、伴有心血管疾病（CVD）或高危因素的T2DM患者，接受洛塞那肽或DPP-4i治疗至少12个月。通过采用倾向性评分匹配（PSM），对年龄、性别、糖尿病病程、心血管疾病（CVD）史、血脂异常、高血压、肾脏疾病、以及SGLT2i、降压药和降脂药的使用情况进行了1:1校准，最终两组各纳入1972例患者。中位随访时间分别为29.50个月（洛塞那肽）和37.62个月（DPP-4i）。主要终点为3P-MACE（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。

洛塞那肽显著降低3P-MACE风险42%

结果显示，洛塞那肽组3P-MACE发生率为1.9%（38例），显著低于DPP-4i组的4.5%（88例），洛塞那肽组3P-MACE风险降低42%（HR=0.58，95%CI: 0.39–0.86，P=0.007）（表1）。其中，洛塞那肽组非致死性卒中发生率为1.3%（26例），DPP-4i组为3.3%（65例），洛塞那肽显著降低非致死性卒中风险48%（HR=0.52，95%CI: 0.33–0.83，P=0.006），全因死亡率呈下降趋势（HR=0.29，95%CI：0.07-1.27；P=0.099），两组非致死性心肌梗死发生率无显著差异（HR=1.00，95%CI：0.49-2.41；P=0.834）。

表1. FIGHTING-2研究主要终点及次要终点结果

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洛塞那肽心衰住院风险显著降低68%

值得注意的是，洛塞那肽显著降低因心力衰竭住院的风险。洛塞那肽组心衰住院率为0.5%（9例），DPP-4i组为1.7%（34例），风险降低68%（HR=0.32，95%CI: 0.15–0.68，P=0.003），提示洛塞那肽可能对心衰有积极影响，为合并心衰风险或已有心衰的T2DM患者提供了更优选择。

FLYING研究：洛塞那肽显著降低3P-MACE风险32%[2]

2025年发表于《MedComm》的一项多中心双向队列真实世界研究（FLYING研究），纳入12,341例有CVD或高危因素的T2DM患者，比较洛塞那肽与非肠促胰素类降糖药（除GLP-1 RA和DPP-4i外）对3P-MACE的作用。中位随访4年，洛塞那肽组3P-MACE风险降低32%（HR=0.68，95%CI: 0.49–0.94，P=0.019），非致死性心梗，非致死性卒中及心血管死亡风险分别下降34%、37%和44%（表2）。亚组分析显示获益一致性，且洛塞那肽降糖、减重效果显著优于对照组。

表2.两组的主要终点发生率

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洛塞那肽心血管保护机制：从内皮到心肌的多重作用

血管内皮祖细胞（EPCs）介导血管修复，高糖环境通过诱导其凋亡导致功能障碍[3,4]。研究发现，洛塞那肽可通过活性氧（ROS）介导的线粒体途径，主要是SIRT3/Foxo3信号通路，保护EPCs免受高糖诱导的凋亡[5]。北京协和医院的研究进一步证实，洛塞那肽可部分恢复高糖/高脂环境下人EPCs的管形成和迁移能力，其机制与增强线粒体自噬、维持细胞稳态有关[6]。临床研究也显示，洛塞那肽治疗后，T2DM患者内皮功能指标前列环素（PGI2）和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）呈增加趋势，而纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）等呈下降趋势[7]。

2024年发表于《BMC Cardiovascular Disorders》的基础研究显示，洛塞那肽显著改善糖尿病小鼠的左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS），减轻心脏组织病理损伤并抑制心肌细胞凋亡。洛塞那肽通过抑制TLR4/NF-κB炎症通路、降低心肌损伤标志物（LDH、CK-MB）发挥心脏保护作用，且该作用依赖于GLP-1受体激活[8]。

结语

FIGHTING-2研究的正式发布，为国产原研GLP-1受体激动剂周制剂——洛塞那肽的心血管保护作用提供了具有说服力的真实世界头对头证据。该研究在与DPP-4抑制剂的大规模直接比较中，首次系统评估了洛塞那肽在中国心血管高危T2DM患者中的长期临床结局。结果显示，洛塞那肽可显著降低3P-MACE风险达42%，降低非致死性卒中风险48%，可降低心力衰竭住院风险68%。使用洛塞那肽和DPP-4抑制剂治疗的患者中，3P-MACE发生率分别为7.71/1000人年和14.32/1000人年，这意味着使用洛塞那肽每治疗1000名患者，每年可避免约6.6次3P-MACE事件，具有明确的公共卫生价值。

值得强调的是，洛塞那肽在心衰住院方面的显著获益（HR=0.32）在当前GLP-1RA类药物的真实世界研究中尤为突出，提示其在心衰易感或已合并心衰的患者群体中可能具备独特的治疗优势。这一发现打破了既往GLP-1RA主要关注动脉粥样硬化事件的传统视角，拓展了其临床应用场景，尤其契合当前糖尿病管理重心从“控糖”向“心肾结局全面优化”的战略转变。

此外，FLYING研究及其他机制研究进一步夯实了洛塞那肽的心血管获益基础。从保护内皮祖细胞、改善线粒体自噬，到抑制心肌炎症反应，洛塞那肽展现出从血管内皮到心肌细胞的多层次保护机制。

总体而言，洛塞那肽作为中国自主研发、拥有完全知识产权的GLP-1RA周制剂，不仅在降糖、减重等传统疗效指标上与非肠促胰素类药物及DPP-4抑制剂相比表现优异，更在心血管硬终点上展现出明确、稳定且多维度的优势。对于广大合并心血管疾病或高危因素的T2DM患者，洛塞那肽正逐步成为优选方案。未来，随着更多真实世界数据的积累和机制研究的深入，洛塞那肽有望在糖尿病领域指南中占据更重要的地位，助力实现中国糖尿病患者的全生命周期心血管风险管理。

专家简介

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余学锋 教授

  • 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科内科学教授、主任医师、博士生导师

  • 中华医学会内分泌分会常务委员

  • 中国医师协会内分泌代谢分会常务委员

  • 中华预防医学会健康生活方式与社区卫生专业委员会副主任委员

  • 湖北省内分泌学会主任委员

  • 《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌专家委员会及《糖尿病天地》编委

参考文献：

1.Xuefeng Yu, et al.Real-World Comparison Of The Effects Of Loxenatide Versus DPP4i On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-2).ECIM 2026.Abstract No.0633.

2.Li J, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025 Feb 13;6(2):e70094.

3.Fadini GP, et al. Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral vascular complications of type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1449-57.

4.Rigato M, Bittante C, Albiero M, Avogaro A, Fadini GP. Circulating Progenitor Cell Count Predicts Microvascular Outcomes in Type 2 Diabetic Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):2666-72.

5.Yuan J, et al. Loxenatide attenuates ROS-mediated vascular endothelial progenitor cell damage and mitochondrial dysfunction via SIRT3/Foxo3 signaling pathway. J Biochem Mol Toxicol. 2023 Nov;37(11):e23452.

6.Ding Z, et al. Polyethylene Glycol Loxenatide Accelerates Diabetic Wound Healing by Downregulating Systemic Inflammation and Improving Endothelial Progenitor Cell Functions. Int J Mol Sci. 2025 Mar 6;26(5):2367.

7.Chen F, et al. Polyethylene Glycol Loxenatide Injection (GLP-1) Protects Vascular Endothelial Cell Function in Middle-Aged and Elderly Patients With Type 2 Diabetes by Regulating Gut Microbiota. Front Mol Biosci. 2022 Jun 15;9:879294.

8.Shi C, et al. Polyethylene glycol loxenatide protects diabetic kidneys by inhibiting GRP78/PERK/eIF2α pathway, and improves cardiac injury by suppressing TLR4/NF-κB inflammatory pathway. BMC Cardiovasc Disord. 2024 Dec 18;24(1):704.

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