PNAS丨阎言团队揭示脂肪体通过Nplp2-Wnt5信号轴调控远端肿瘤生长|pnas|wnt|免疫性疾病|细胞|肿瘤|脂肪体|蛋白

流行病学研究表明，仅次于吸烟和紫外线照射，肥胖是多种癌症发生的第三大风险因子【1】。目前，个体代谢状态如何影响肿瘤发生发展进程的分子机制尚不明确。

近日，来自香港科技大学生命科学系的阎言教授团队在PNAS上发表了题为Lipid metabolism in adipocytes modulates tumor growth at a distance through Nplp2-mediated Wnt5 signal的文章【2】。该研究以果蝇为模式生物，通过经典遗传学筛选的手段，揭示了脂肪体中的甘油三酯（TAG）代谢通过影响Nplp2脂蛋白和Wnt5信号分子的分泌调节远端肿瘤生长的分子机制，为理解个体代谢状态如何影响肿瘤发展进程提供了新的视角。

作为经典的模式动物，果蝇生命周期短，有丰富的遗传学工具可以进行多器官基因操控和大规模遗传学筛选。果蝇中还具有多套成熟稳定的肿瘤模型，另外，果蝇的基本代谢通路和哺乳动物高度保守，具有调节代谢的中心器官脂肪体，功能上类似于哺乳动物的肝和脂肪组织。

作者首先分析了荷瘤果蝇中的脂肪体蛋白组变化，并对发生显著变化的蛋白进行了遗传学RNAi筛选，发现在脂肪体中敲低TAG合成通路中的关键蛋白Mino（人类GPAT1同源蛋白）时，远端肿瘤生长被显著抑制。研究团队进一步对脂代谢相关基因进行了RNAi筛选，发现多种手段阻止TAG的合成或增强其分解都能够显著抑制肿瘤生长。这表明，脂肪细胞的脂代谢状态直接影响肿瘤的生长。研究团队进一步发现，在脂肪体中干预脂代谢的上游胰岛素信号通路，同样能显著影响远端肿瘤的生长进程。

考虑到胰岛素通路和TAG代谢与能量供应密切相关，作者对文中出现的肿瘤生长抑制表型是否由能量供应不足引起进行了探讨。然而，在干预脂肪体胰岛素信号或者TAG代谢出现远端肿瘤生长抑制的表型时，血液中的游离脂质（包括游离脂肪酸、甘油二酯和TAG）并没有减少，全身的糖类和氨基酸也未明显减少，甚至有些成分的水平上升，说明肿瘤生长处于富能量供应的环境中。那么，脂肪体中的胰岛素信号水平以及TAG代谢状态是如何具体影响肿瘤生长的呢？

作者推测，脂肪体中的胰岛素信号水平和TAG代谢状态可能是通过影响某些分泌蛋白来调节肿瘤生长，因此作者在脂肪体中进行了所有分泌蛋白的RNAi筛选，并发现了一个在脂肪体中敲低后显著抑制肿瘤生长的基因Neuropeptide-like precursor 2（Nplp2）及细胞因子Wnt5。Nplp2近期被发现其具有脂蛋白的特性(3), 通过结构预测及其与脂质的结合偏好，Nplp2极可能是ApoC家族的同源基因。在脂肪体中干预TAG代谢会影响到Nplp2颗粒的组装。作者进一步发现Nplp2与帮助Wnt信号分子分泌的Wntless共定位。在血液中，Nplp2和Wnt5共存于同一群高密度脂蛋白颗粒中。在脂肪体中干预TAG代谢或敲低Nplp2都会减少Wnt5从脂肪细胞向血液中的分泌，而远端肿瘤对Wnt5提供的生长信号具有高度的依赖性。

综上所述，本研究揭示了脂肪体代谢状态可以通过影响特定的载脂蛋白和细胞因子的分泌调控远端肿瘤的新机制，展示了经典模式果蝇做为研究个体代谢状态和肿瘤风险的模型的可行性和优越性。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2601991123

制版人：十一

参考文献

1. Islami, F., Marlow, E.C., Thomson, B., McCullough, M.L., Rumgay, H., Gapstur, S.M., Patel, A. V., Soerjomataram, I., and Jemal, A. (2024). Proportion and number of cancer cases and deaths attributable to potentially modifiable risk factors in the United States, 2019.CA Cancer J Clin.2024 Sep-Oct;74(5):405-432.

2. Chen Yang, Yang Yang, Zheng Liu, Xinpeng Bai, Xiaohui Ma, Jihong Tang, Rui Huang, Yuanyuan Liao, Yang Liu, Lu Wen, Min Liu, Alan Jian Zhu, Cong Yu, Yusong Guo, Jiguang Wang, Xiang David Li, Toyotaka Ishibashi, Yan Yan, Lipid metabolism in adipocytes modulates tumor growth at a distance through Nplp2-mediated Wnt5 signal,PNAS.

3. S. Rommelaere, J. P. Boquete, J. Piton, S. Kondo, B. Lemaitre, The Exchangeable Apolipoprotein Nplp2 Sustains Lipid Flow and Heat Acclimation in Drosophila.Cell Rep27, 886-899 (2019).

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（*排名不分先后）