Autophagy | 朱晓勇/李明清团队揭示IL33缺失通过乳酸-SNAP29乳酰化-自噬轴诱导滋养细胞衰老并促进自然流产新机制|乳酰化|乳酸|朱晓勇|流产|细胞|自噬|蛋白

自然流产，尤其是不明原因复发性流产（ URPL ），是生殖医学领域长期面临的挑战，严重威胁育龄女性身心健康。尽管已知免疫失衡和内分泌紊乱与此相关，但仍有大量患者发病机制不明，临床上亟需寻找新的预测指标和干预靶点。近年来，胎盘早衰被认为是导致妊娠失败的关键病理基础。滋养细胞作为维持妊娠的核心，其代谢稳态与自噬功能如何受损并驱动衰老，一直是生殖免疫学研究的前沿科学问题。

近日，复旦大学附属妇产科医院朱晓勇教授与上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院李明清教授团队合作，在Autophagy期刊在线发表了题为Trophoblast aging driven by IL33 deficiency elevates recurrent pregnancy loss risk through SNAP29lactylation-mediated autophagy impairment的论著，系统阐明了IL33缺失通过触发“乳酸积累-蛋白乳酰化-自噬障碍”轴，进而驱动滋养细胞衰老并诱发自然流产的分子机制。

研究团队首先通过单细胞转录组测序（ scRNA -seq ）分析及临床样本检测发现， URPL 患者绒毛组织中 IL33 水平显著下调，且滋养细胞表现出明显的衰老表敲除小鼠模型中，研究人员同样观察到了胎盘早衰、滋养细胞侵袭受损及胚胎丢失率升高的现象，确证了 IL33 在维持妊娠稳态中的关键保护作用。在分子机制层面，研究发现衰老的滋养细胞发生了剧烈的代谢重编程，表现为糖酵解异常增强及乳酸大量堆积。蓄积的乳酸通过诱导乳酰化（ Lactylation ）修饰，精准锁定并攻击了自噬系统的关键元件 —— 突触体相关蛋白 29 （ SNAP29 ）。 SNAP29 在 K169 位点发生乳酰化后，其蛋白稳定性大幅下降，并经由蛋白酶体途径被加速降解。作为介导自噬体与溶酶体融合的 “ 分子拉链 ” ， SNAP29 的缺失直接导致了滋养细胞自噬通量的 “ 瘫痪 ” 与线粒体损伤，最终锁定了细胞衰老的结局。

基于上述机制发现，研究团队评估了抗衰老策略的干预潜力。结果显示，应用二甲双胍或抗衰老组合达沙替尼 + 槲皮素，能显著改善胎盘代谢微环境，降低 SNAP29 乳酰化水平并重启自噬流，从而有效逆转胎盘发育缺陷并降低小鼠流产的发生率。