在漫长的进化过程中，人类大脑发展出了极其高效的威胁学习机制，能够迅速将环境中的中性线索与潜在危险绑定。然而，当这种机制过度激活时，往往会引发创伤后应激障碍（PTSD）和顽固性焦虑症，这一过程与大脑深处的“情绪中枢”——杏仁核（Amygdala）密切相关。但由于缺乏对人类活体深部脑区进行无创且空间精准调控的手段，杏仁核在人类威胁习得中的“因果作用”一直缺乏直接的实证支持。
近期发表在Science Advances上的文章对此展开研究。团队利用前沿的低强度经颅聚焦超声刺激（TUS）技术，成功在人类中证实了杏仁核在威胁习得与早期消退中的因果决定作用，为理解人类恐惧机制和开发新型精神疾病干预手段提供了坚实的学术证据。
核心研究策略
这项研究通过两个紧密联系的实验来探究杏仁核的因果作用。采用经典的巴甫洛夫威胁条件化范式。受试者被要求学习哪种视觉线索（蛇的图片）与一次轻微的电击（非条件刺激）相关联。
◆威胁线索（CS+）：在50%的试次中会伴随着电击；
◆安全线索（CS-）：从不伴随电击。
利用皮肤电导反应（skin conductance responses, SCR）作为主要测量指标，因为这是一种成熟的、能够可靠测量自主神经系统唤醒水平和条件化反应的生理指标，与恐惧和唤醒水平密切相关；并且威胁条件化引起的SCR变化与杏仁核的活动密切相关，杏仁核受损的患者在这一任务中会表现出SCR反应缺陷。
左侧展示本研究包含两个独立的实验，中间展示了范式流程，右侧展示了单个试次的时间流和测量指标。
➢ 核心实验范式——巴普洛夫威胁条件化。整个实验任务包含以下流程：
◼ 习得阶段：受试者观看线索图片（CS+和CS-）。在这一阶段，CS+图片有50%的几率伴随电击。online-TUS（active/sham刺激）仅在这一阶段施加。刺激在图片出现前200毫秒开始，并持续1000毫秒，以覆盖整个线索-结果的关联学习窗口；
◼ 分心任务：一个简单的反应时任务，用于在习得和消退之间创造一个短暂的时间间隔；
◼ 记忆保持阶段：在分心任务后呈现一次CS+和CS-，以测试短期记忆；
◼ 消退阶段：重复呈现CS+和CS-，但不再施加电击，该阶段不再进行TUS刺激，目的是观察在习得阶段形成的威胁记忆是否容易被消除；
◼ 恢复阶段：给予三次意外的、与线索无关的电击（不伴随任何图片线索），以测试恐惧记忆是否会复现；
◼ 再消退阶段：再次进行消退阶段，观察恢复后的恐惧能否被再次消除。
整个任务过程中以500Hz的采样率持续记录SCR。通过计算在CS呈现后1-4s内SCR的波谷到波峰的振幅来量化反应强度。
任务结束后，受试者还需对不同图片与电击关联的可能性进行主观评分，以评估他们的陈述性记忆。
➢ 两个紧密联系的独立实验——分别靶向杏仁核和海马体尾部：
◼ 实验一：TUS刺激杏仁核
◆ 对25名健康受试者在威胁学习阶段，针对双侧杏仁核进行active/sham online-TUS刺激；
◆ 目的是直接比较在TUS干扰杏仁核功能的情况下，威胁学习和后续消退过程与对照组（sham）有何不同。
◼ 实验二：TUS刺激海马体尾部
◆ 对另外25名健康受试者采用与实验一完全相同的流程，但是靶区换成海马体尾部，作为控制区域，以验证实验一中观察到的效应是否具有神经解剖学上的特异性；
◆ 海马体被选为控制区域，因为它在某些类型的威胁学习（如情境性或延迟性学习）中起作用，但在本实验所采用的即时线索化威胁学习中，海马体作用不大。如果效应仅在刺激杏仁核时出现，而在刺激海马体时未出现，则可以证明该效应是杏仁核特有的。
TUS刺激参数：
◼ 双换能器：F0= 250kHz、直径64mm
◼ 自由场声强：ISPPA=40W/cm2（焦深61.5 mm）
◼ 脉冲方案：PD=90ms, PRF=5Hz, PRI=200ms, PTD=1s
同时对双侧杏仁核进行刺激，左右两个换能器交替发射超声波，避免声波在颅内交汇产生干涉，从而使能量传递更安全可控
核心结果
➢ 基线（sham刺激）条件下的威胁学习和消退：在TUS-sham刺激条件下，参与者能够快速地将威胁线索（CS+）与电击（US）联系起来，表现出比对安全线索（CS-）更强的生理恐惧反应（SCR），并且这种反应符合经典的条件化学习规律（如消退、恢复和再消退）。
图C-习得阶段，最初几个试次中，威胁线索的SCR迅速上升并显著显著高于安全线索，表明威胁学习发生得十分迅速；
图D-记忆保持阶段，在分心任务后，对威胁线索的SCR依然显著高于安全线索，表明威胁记忆成功被短期保持；
图E-消退阶段，当电击不再出现，对威胁线索的SCR反应逐渐下降，向安全线索靠拢，显示威胁消退的过程；
图F-恢复阶段，经历三次意外电击后再呈现威胁线索，恐惧反应显著回升，证明恐惧记忆复现；
图G-再消退阶段，威胁线索下SCR下降，恢复的威胁记忆再次快速消退。
➢ TUS刺激杏仁核对威胁学习和消退的调控作用：与sham刺激相比，在习得阶段对杏仁核进行TUS干扰，会显著减缓早期威胁学习的速度，并且在这种情形下形成的威胁记忆在随后的消退过程中速度显著加快。这些效应是脑区特异性的，因为在控制实验中刺激海马体并未产生类似效果。
在习得阶段早期和消退阶段早期，两个实验之间存在显著差异。
在习得阶段，TUS刺激杏仁核下ΔSCR值更低（学习更慢）；
在消退阶段，TUS刺激杏仁核下ΔSCR值下降更快（消退更快）。
而TUS刺激海马体尾部与基线趋势基本一致。
这强有力地证明了，观察到的效应是特定于刺激杏仁核的结果，而非TUS的普遍效应。
➢ TUS刺激杏仁核对威胁概率陈述性记忆的影响：接受杏仁核TUS刺激的受试者在任务结束后对不同图片与电击关联的可能性进行主观评分时，会显著高估威胁线索（CS+）与电击相关的概率。
中间的虚线（50%）代表了实验中CS+伴随电击的真实概率。
左侧TUS刺激杏仁核，active刺激下受试者的评分显著高于sham刺激下，并且远高于真实的50%，这表明干扰杏仁核导致对威胁概率的错误高估。
右侧TUS刺激海马体尾部则对该评分没有影响，再次验证靶点特异性。
➢ 计算模型揭示的潜在学习机制变化：为了深入理解行为变化背后的计算机制，研究者使用了分层强化学习模型来拟合SCR数据。结果发现，TUS刺激杏仁核通过改变潜在的学习参数来影响行为。具体来说，它降低了习得阶段的学习率，但增加了消退阶段的学习率。这两种效应可以通过一个“情感学习状态模型”得到统一解释——TUS刺激杏仁核逆转了大脑默认的“快习得、慢消退”的情感学习偏向。
图A为模型估算出的习得阶段学习率，杏仁核组的学习率显著低于海马体组，从计算层面证实了杏仁核TUS导致学习变慢；
图B为模型估算出的消退阶段的学习率，杏仁核组的学习率显著高于海马体组，证实了杏仁核TUS导致记忆更新/遗忘加快；
图C为情感学习状态模型，左侧跨越习得和消退阶段的共享学习率上两组没有差异，说明受试者的基本学习能力是匹配的；
但右侧TUS刺激杏仁核，情感学习状态的情境依赖性调节揭示了一种典型偏向的逆转——从快速习得和缓慢遗忘转变为更慢的学习和更快的消退。
总结
本研究借助TUS技术，首次为人类杏仁核在威胁记忆习得与维持中的因果作用提供了直接证据。研究结果表明，正常杏仁核功能主导了一种“快学习、慢遗忘”的情感学习状态；而对杏仁核进行精准的无创干扰，不仅延缓了恐惧记忆的初始形成，更显著加速了随后的消退过程。这一发现为理解人类恐惧记忆的神经计算机制提供了新的理论框架。
在临床转化层面，该研究展示了TUS作为一种非侵入性深部脑调控工具的独特优势和应用潜力。对于PTSD等以“病理性威胁记忆持续存在且难以消退”为核心特征的精神疾病，未来若能将TUS技术与暴露疗法等临床心理干预相结合，在特定的记忆巩固或再巩固窗口期精准调节杏仁核及相关神经环路的活性，可能从神经机制层面去促进恐惧记忆的消退，为难治性创伤及焦虑相关障碍提供一种精准、安全的新型神经调控治疗策略。
来源 | Science Advances、神踪科技
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