导读
含氮杂环是药物分子的“灵魂骨架”，但从最简单的饱和胺出发多样化构建这些骨架，一直是合成化学的难题。近日，中国科学院上海有机化学研究所张禄敏课题组（课题组主页：https://luminzhanggroup.cn）在《Science》上发表突破性研究，首次实现了饱和伯胺的结构异构化、发散性骨架编辑与连续性骨架编辑。从一种易得原料出发，一锅反应即可构建超过15类含氮骨架，区域选择性＞20:1，并在复杂天然产物中展示了强大的多样性骨架编辑能力，为药物发现提供了全新平台。该论文的第一作者为博士后李龙海博士。张禄敏研究员为唯一通讯作者，中国科学院上海有机化学研究所为唯一通讯单位。
一个简单易得的饱和伯胺，一锅反应，就能精准转化为十余种结构迥异的含氮骨架——这不是设想，而是中国科学家刚刚在《Science》上发表的骨架编辑新策略。
含氮杂环是药物分子的核心骨架。过去十年FDA批准的小分子新药中，超过60%含有含氮杂环结构。如何高效、多样地构建这类骨架，直接关系到新药发现的效率。传统从头合成路线步骤冗长、灵活性不足，而骨架编辑——直接在分子骨架上进行原子级重排——为“骨架跃迁”提供了全新路径。
然而，脂肪族胺类化合物的骨架编辑，一直是一个被忽视的“硬骨头”。今天，这块“硬骨头”被上海有机所啃下来了！
中国科学院上海有机化学研究所张禄敏课题组，近日在 《Science》 杂志上发表了一项重磅研究，首次提出了一种发散性与连续性的饱和伯胺分子骨架编辑策略。
图1. 研究背景及本工作
核心亮点一：结构异构化——氮原子精准“内化”
研究团队发展了一种温和高效的高价碘试剂体系（MTIB或新型N-HVI），可直接将饱和伯胺氧化为亚胺，并驱动氮原子内化（N-internalization），实现环的精准扩张。这一过程跳过了传统方法中需要预先制备酮或肟的繁琐步骤（图2）。
经过系统筛选，甲氧基(对甲苯磺酰氧基)碘苯（MTIB）表现出最佳性能，以98%的收率得到扩环产物。该试剂可从市售原料出发实现百克级合成，安全可靠（热分解温度＞100°C）。研究团队还设计了新型氮杂环高价碘试剂N-HVI，可在更低温度下反应，对挑战性底物区域选择性更优。
图2：方法开发和机理研究
该方法可合成五至九元环乃至十三元大环的饱和氮杂环，官能团兼容性极为优异：醇羟基、烯烃、炔烃、氰基、酯基、缩醛乃至吡啶等杂芳环均能耐受。区域选择性和非对映特异性均>20:1，且迁移碳的立体构型被完美保留。研究团队成功将该策略应用于阿塔鲁伦、舒林酸、金刚乙胺、孕烯醇酮等复杂药物分子及天然产物的后期修饰，收率中等到优异。
图3：饱和伯胺氮内化
核心亮点二：发散性骨架编辑——亚胺醚“万能接口”，一次解锁十多类骨架
反应中原位生成的亚胺醚中间体是一个高度通用的合成平台，可被多种亲核试剂高效捕获，从而将简单原料转化为超过十多类高价值含氮骨架，包括：
·饱和N-杂环、稠合（半）饱和N-杂环
·氨基酯、内酰胺、硫代内酰胺
·脒、取代氮杂环庚烷等
·四唑、三唑、喹唑啉、吡啶并嘧啶、吡啶并咪唑
以环己胺为例，亚胺醚中间体可被NaBD4还原得到氘代产物；在酸或碱下水解分别得到氨基酯和己内酰胺；与NaHS、氨、丙二腈反应得到硫代内酰胺、内酰胺腙等；参与环加成构建四唑、三唑等稠杂环，收率高达94% (图4A)。
该发散平台同样适用于复杂分子。研究团队以胺化胆固醇为底物，一锅法分别制备了氰代产物、内酰胺、硫代内酰胺、四唑并环等7种不同骨架的产物（收率56-89%），所有修饰均保持了胆固醇原有的立体化学。(‑)‑α‑柏木烯和己酮可可碱也成功实现了发散性骨架编辑（图4B,C）。这意味着：从一个天然产物出发，仅需改变捕获试剂，就能快速获得一系列核心骨架不同的类似物——这正是药物化学中SAR研究所追求的能力。
图4：发散性骨架编辑
核心亮点三：连续性骨架编辑——实现“碳→氮”原子置换与环收缩
最令人惊叹的是，通过一锅法连续多轮骨架编辑，研究团队成功实现了碳→氮原子置换 以及环收缩反应。这相当于把分子中的某个碳原子“挖掉”换成氮原子，而整个骨架仍保持完整（图5）。
以天然产物诺蒎酮衍生的饱和胺为起点，经过三步连续编辑：第一轮得到扩环胺；水解解构后进行第二轮编辑，实现第二次氮原子内化；内酰胺化后获得碳-氮转化产物（总收率87%）；再进行第三轮编辑，最终以32%收率得到环收缩产物。
这一策略同样适用于多种复杂天然产物。(-)-α-柏木烯与山道年均可高效实现碳-氮置换；更有意思的是，通过条件调控，还能对巴伦西亚橘烯进行位点可控的碳→氮置换。最震撼的案例来自甾体药物苯丙酸诺龙：通过三步连续编辑，以23%的收率合成了5α-还原酶抑制剂中间体——而传统从头合成需要10步反应、总收率仅0.8%。这是一次“降维打击”。此外，研究团队还成功实现了醇类化合物的碳-氮转化，将常春藤皂苷元衍生物一步转化为氮杂环产物（收率65%），而传统方法需要8步、总收率6%。
图5：连续性骨架编辑
总结：从一种胺，到无限骨架
从逆合成视角来看，这些转化远非显而易见。这项研究恰恰填补了非活化脂肪胺骨架编辑领域的关键空白，为从单一、易得原料出发快速构建高价值含氮分子库提供了通用平台。该方法已被优化至近乎完美的水平，在复杂分子上的应用展现出令人印象深刻的合成价值，不仅为基础合成化学贡献了全新的方法学，更有望显著加速药物发现中的先导化合物优化与骨架跃迁，为药物化学开辟了全新的骨架跃迁路径。
文献详情：
Long-Hai Li, Shiwei Su, Xian Zheng, Lumin Zhang*. Divergent and consecutive skeletal editing of saturated primary amines. Science, 2026, science.org/doi/10.1126/science.aee5416
长按/扫码查看原文
热门跟贴