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血红蛋白 H (HbH) 病是 α- 地中海贫血的一种亚型，通常由四个 α- 珠蛋白基因中的三个发生遗传缺陷所致。该病临床表现异质性极高，轻度患者呈现无症状贫血，重度则表现为需要定期输血的严重贫血。然而，导致这种临床异质性的遗传因素尚不明确。精准预测患儿出生后的表型严重程度，是指导产前遗传咨询和临床决策的关键，但目前仍面临巨大挑战。

近日 ， Journal of Genetics and Genomics 在线发表南方医科大学 徐湘民 教授团队题为 Genetic dissection of clinical heterogeneity in Hemoglobin H patients by targeted long-read sequencing 的研究论文。 该研究通过靶向长读长测序技术 ， 对 591 名 HbH 病患者进行深入的遗传分析 ， 系统揭示了 α/β- 珠蛋白基因簇及关键红系基因的变异与单倍型在调控疾病临床异质性中的作用 ， 为 HbH 病的精准诊断和遗传咨询提供重要依据 。

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该研究联合广东、广西、湖南、江西、福建五省 20 余家临床中心及贝瑞基因共同完成。研究团队首先对多中心招募的 591 名 HbH 病患者进行详细的临床表型分析。结果表明，非缺失型 HbH 病患者 ( 如 -- SEA /α CS α) 的临床表现显著重于缺失型患者 ( 如 -- SEA /-α 3.7 α) ，且前者表现出更宽泛的表型谱。通过靶向长读长测序技术，团队不仅精准鉴定 了常见的 α- 地贫突变及其断裂点，还从群体遗传学角度证实，共遗传 β- 地贫突变对 HbH 病患者的临床症状具有显著的 “ 缓解 ” 作用，表现为更高的血红蛋白水平、更低的输血频率和血清铁蛋白水平，且这一效应在缺失型 HbH 病患者中尤为明显 。

研究团队进一步利用长读长测序获得的单倍型数据，聚焦于 α- 珠蛋白基因簇的远端增强子 HS40 ，发现该区域存在四种主要的单倍型 (S1–S4) ，其中 S4 单倍型与患者发病年龄更晚显著相关，提示其可能是一个保护性遗传标记。此外，研究还评估了 BCL11A 和 MYB-HBS1L 等已知血红蛋白转换调控因子的功能突变对 HbH 病患者的影响。值得注意的是，尽管这些突变对 β- 地贫患者的表型有显著改善作用，但对 HbH 病患者的临床严重程度和血红蛋白水平无显著影响，揭示了不同贫血类型之间遗传修饰机制的差异 。

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研究总流程 图

综上所述，该研究通过绘制 HbH 病相关遗传变异和单倍型图谱，为解析其临床异质性提供了新见解，并为制定精准的产前诊断及遗传咨询策略奠定了重要基础 。

南方医科大学基础医学院 叶宇华 博士、博士研究生 牛超 和北京贝瑞和康生物技术有限公司 毛爱平 博士为该论文共同第一作者。南方医科大学基础医学院 徐湘民 教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2026.04.011

制版人：十一

参考文献

Yuhua Ye, Chao Niu, Aiping Mao, Li Chen, Lang Qin, Weijie Chen, Zhentian Liu, Tiantian Xie, Yong Long, Xuan Shang, Yushan Huang, Qianqian Zhang, Libao Chen, Hualei Luo, Yihong Li, Yulin Lu, Yumeng Liu, Liuhua Liao, Junqin Cai, Riyang Liu, Xinhua Zhang, Lihong Zeng, Yaoyun Li, Jianhong Chen, Zeyan Zhong, Jianpei Fang, Xinyu Li, Xingkun Yang, Bin Lin, Kui Li, Xiaoyun Hua, Binbin Huang, Honggui Qin, Yueyan Huang, Zhijing Huang, Jinquan Lao, Xiang Qu, Juanjuan Chen, Xiaoqin Feng, Qiujun Liu, Wanying Lin, Xiaoman Zhou, Yidan Liang, Xingjiang Long, Jiaofeng Qin, Lixiang Yan, Weijian Zhu, Lian Yu, Chengwu Fan, Deguo Tang, Tianyu Zhong, Jufang Tan, Zhilin Ren, Yang Gao, Xiangmin Xu. (2026) Genetic dissection of clinical heterogeneity in Hemoglobin H patients by targeted long-read sequencing. Journal of Genetics and Genomics .

DOI ： 10.1016/j.jgg.2026.04.011

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