Cell Rep Med丨揭示“胞内硬骨抑素”将成三阴性乳腺癌治疗新靶点|三阴性乳癌|乳腺癌|免疫性疾病|单抗|肿瘤细胞|胞内硬骨抑素|蛋白

三阴性乳腺癌（ TNBC ）是侵袭性最强的乳腺癌亚型。目前化疗联合免疫治疗虽然作为 TNBC 的标准治疗方案，但面临着化疗耐药及高复发率的困境【1】。尽管靶向 Trop-2 的抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗（ SG ）在 Trop-2 高表达的 TNBC 患者中显示显著疗效，但其在 Trop-2 低或阴性表达患者中获益有限，以及存在针对 Trop-2 的获得性耐药的风险【2-3】。因此，发掘一个能覆盖更广泛 TNBC 患者的全新治疗靶点，仍是当前亟待满足的临床需求。

近年来有研究报道，编码分泌型硬骨抑素的 mRNA 在 TNBC 患者中呈高比例表达，并且敲除硬骨抑素基因会抑制 TNBC 生长，提示硬骨抑素可能在 TNBC 的进展中发挥重要作用【4-5】。然而，当研究人员使用硬骨抑素单抗对 TNBC 动物模型进行给药时，并未观察到其对原位肿瘤进展的有效抑制【6】。此后，关于硬骨抑素在 TNBC 中的功能研究便长期处于停滞状态，这一分泌蛋白在 TNBC 中的功能成为了未解之谜。

近日，香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授（靶点分子机制体内研究）、广东省中医院乳腺病专科医院陈前军教授（ TNBC 临床样本分析与基于 PDX 模型药效评估）、香港中文大学医学院张保亭教授（基于硬骨抑素适配体的 PROTAC 设计与合成）、香港浸会大学中医学院李芳菲教授（靶点分子机制体外研究）、香港中文大学医学院马元教授（基于硬骨抑素适配体的 PROTAC 的 CDX 模型活性评价）、江南大学附属医院袁凤来教授（ TNBC 临床样本分析）、香港浸会大学系统医学与健康科学研究院欧洲科学院院士吕爱平教授（靶点分子机制的计算生物学分析）合作，在国际学术期刊Cell Reports Medicine在线发表题为Intracellular sclerostin promotes tumor progression and metastasis as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer的研究论文【7】。

这项来自两个医学中心（广东省中医院乳腺病专科医院与江南大学附属医院）的临床样本库的研究表明硬骨抑素蛋白表达阳性分布于60%的TNBC患者，并且硬骨抑素高表达与不良预后呈显著正相关。团队首先从基因学（全身系统性硬骨抑素蛋白敲除）和药理学途径（硬骨抑素单抗（不能有效入胞））共同验证了分泌到胞外的硬骨抑素蛋白并不影响 TNBC 进展。进一步地，团队从基因学途径和药理学途径（构建靶向降解胞内硬骨抑素蛋白的基于硬骨抑素适配体的 PROTAC ， Ap c101 ）在体内外共同验证了胞内硬骨抑素促进了 TNBC 进展与转移。机制上，该研究揭示胞内硬骨抑素蛋白通过与 C aprin 1 蛋白结合，共同稳定与肿瘤细胞周期相关的 mRNA 的稳定性，从而参与促进 TNBC 进展与转移。该研究论文首次揭示分泌型硬骨抑素蛋白在胞内促进 TNBC 进展的未被认知的重要功能，刷新了认为分泌型蛋白硬骨抑素只在胞外发挥作用的传统认知，也解释了硬骨抑素单抗为何未观察到其对原位肿瘤进展的有效抑制是由于单抗无法进入肿瘤细胞，也就无法抑制肿瘤细胞内的硬骨抑素蛋白。

尤为重要的是 , 团队设计的基于硬骨抑素适配体的 PROTAC （ Apc101 ）在 TNBC 病人来源的动物模型中展现出显著的肿瘤抑制作用。团队在后期的持续研究中也进一步发现 Apc101 发挥抑制三阴性乳腺癌的作用并不依赖于 Trop2 的表达，为 Trop2 低 / 阴性表达以及对 SG 耐药的 TNBC 患者提供新的潜在的治疗选择。

香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、广东省中医院陈前军教授、香港中文大学医学院张保亭教授、香港浸会大学中医学院李芳菲教授、香港中文大学医学院马元教授、江南大学附属医院袁凤来教授、香港浸会大学系统医学与健康科学研究院欧洲科学院院士吕爱平教授为该论文的共同通讯作者。香港中文大学医学院博士后孙美恒博士、香港中文大学医学院博士生罗航同学、香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所博士研究生乔双英同学、陈泽丰同学、香港浸会大学系统医学与健康科学研究院杨新同学，及香港中文大学医学院博士后江和文博士为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102763

制版人：十一

参考文献

1. Wein L, Loi S. Mechanisms of resistance of chemotherapy in early-stage triple negative breast cancer (TNBC).Breast.2017 Aug;34 Suppl 1:S27-S30.

2. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Oliveira M, Brufsky A, Sardesai SD, Kalinsky K, Zelnak AB, Weaver R, Traina T, Dalenc F, Aftimos P, Lynce F, Diab S, Cortés J, O'Shaughnessy J, Diéras V, Ferrario C, Schmid P, Carey LA, Gianni L, Piccart MJ, Loibl S, Goldenberg DM, Hong Q, Olivo MS, Itri LM, Rugo HS; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

3. Coates JT, Sun S, Leshchiner I, Thimmiah N, Martin EE, McLoughlin D, Danysh BP, Slowik K, Jacobs RA, Rhrissorrakrai K, Utro F, Levovitz C, Denault E, Walmsley CS, Kambadakone A, Stone JR, Isakoff SJ, Parida L, Juric D, Getz G, Bardia A, Ellisen LW. Parallel Genomic Alterations of Antigen and Payload Targets Mediate Polyclonal Acquired Clinical Resistance to Sacituzumab Govitecan in Triple-Negative Breast Cancer.CancerDiscov.2021 Oct;11(10):2436-2445.

4. Hesse E, Schröder S, Brandt D, Pamperin J, Saito H, Taipaleenmäki H. Sclerostin inhibition alleviates breast cancer-induced bone metastases and muscle weakness.JCI Insight.2019 Apr 9;5(9 ):e 125543.

5. Sun L, Zhang Y, Chen G, Ji Y, Ma Q, Qiao X, Wu S, Zhou L, Bu J, Zhu X, Zhang X, Jiang X, Liu C, Li X, Liu Y, Yang Y, Liu C. Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis.Mol Cancer.2022 Dec 29;21(1):228.

6. Hiraga T, Horibe K, Koide M, Yamashita T, Kobayashi Y. Sclerostin blockade promotes bone metastases of Wnt-responsive breast cancer cells.Cancer Sci.2023 Jun;114(6):2460-2470.

7. Sun M, Luo H, Qiao S, Chen Z, Jiang H, Yang X, Ding S, Tian Y, Wu Y, Wu P, Zhang Y, Tao X, Yu Y, Wang L, Tian J, Kang W, Ma D, He Y, Lu A, Yuan F, Ma Y, Li F, Zhang B, Chen Q, Zhang G. Intracellular sclerostin promotes tumor progression and metastasis as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer.Cell Rep Med. 2026 Apr 23 ;xx(x) :102763 .

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