肿瘤里有一群既不增殖也不消亡的细胞，科学家叫它们衰老细胞，坊间有人称之为"僵尸细胞"。
它们长期以来被认为是一类处于灰色地带的存在，不扩张肿瘤，似乎也没什么直接危害。然而越来越多的证据表明，这种判断严重低估了它们的破坏力。来自英国医学研究委员会医学科学实验室和帝国理工学院的研究团队，近日在《自然·细胞生物学》上发表了一项新研究，不仅揭示了衰老细胞在癌症中扮演的复杂角色，更找到了一个以前从未被充分利用的致命弱点。
"停止分裂"不等于"停止危害"
理解这项研究的关键，首先要纠正一个直觉上的误判：不增殖不等于无害。
衰老细胞停止了自我复制，但它们还活着，而且还在持续向周围的细胞"分泌信号"。这些信号会刺激附近的正常细胞和癌细胞，促进肿瘤生长、加速扩散转移，甚至招募免疫系统中"坏的那一面"，让本应清除肿瘤的免疫反应反过来帮倒忙。
化疗往往会诱导更多衰老细胞产生，这意味着传统治疗方案在杀死一批癌细胞的同时，也在无意间制造更多这类助推肿瘤恶化的"帮凶"。
这个问题促使研究人员开始寻找专门清除衰老细胞的方法，也就是所谓的"促衰老细胞凋亡"（senolytic）策略。
10000种化合物的大筛选
为了找到能够精准杀死衰老细胞而不伤害正常细胞的药物，研究团队对一万种化合物进行了系统性筛选，聚焦于一类叫做"共价化合物"的分子，这类分子能与蛋白质靶点形成稳固的化学键，可以封锁那些传统药物难以触及的蛋白。
从一万种候选化合物中，研究团队最终筛选出四种最有潜力的候选药物，其中三种作用于同一个蛋白靶点：GPX4。
GPX4的作用是保护细胞免受一种叫做"铁死亡"（ferroptosis）的细胞死亡方式的侵害。铁死亡是近年才被逐渐认识清楚的一种细胞程序性死亡机制，由细胞内高浓度铁和活性氧自由基共同触发。衰老细胞的内部恰恰积累了大量铁和自由基，让它们天然处于铁死亡的边缘，只靠大量产生GPX4来维持平衡，就像一个人踩着高跷还要扛着重物，GPX4就是那根维持平衡的撑杆。
一旦用药物把GPX4这根撑杆抽掉，衰老细胞内部积累的"毒素"就会在瞬间失控，铁死亡随即发生，而正常细胞因为内部铁和自由基水平正常，GPX4受到抑制后并不会立刻走向同样的结局。
在三种癌症模型中都看到了效果
研究团队在三种小鼠癌症模型中测试了这批候选药物，结果令人振奋：每种模型中，清除衰老细胞都带来了明显的肿瘤缩小和生存期延长。
研究高级作者、LMS衰老研究小组负责人赫苏斯·希尔教授指出，下一步的关键问题是理解这种策略对免疫系统的影响，特别是能否同时唤醒T细胞和自然杀伤细胞等"好的"免疫力量，形成对肿瘤的双重打击。他还特别提到，如果通过临床检测发现某位化疗患者肿瘤中GPX4的表达水平异常高，那就意味着这套联合用药策略可能特别适合这位患者，实现真正意义上的精准治疗。
"靶向衰老是癌症治疗领域的一个巨大机会，"研究第一作者马里安托尼埃塔·达姆布罗西奥说，"它最终可以在化疗和免疫治疗之外，作为一种重要的辅助手段发挥作用。"
一扇新的治疗大门，正在被推开。
热门跟贴