题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
现代生活方式带来的饮食结构改变，尤其是高脂饮食的普及，已被广泛认为是多种慢性疾病的驱动因素，不仅改变肠道微生物组成，还促进慢性炎症、代谢综合征、肥胖及相关癌症的发生。
除此之外，高脂饮食还会对免疫系统产生持久性损伤，削弱其抗癌能力。
近日，京都大学研究人员在"Nature Immunology"期刊上发表了一篇题为" Purine salvage pathway protects CD8+ T cells from metabolic stress "的研究论文。
研究显示，即使只是短期的高脂饮食，也会对T细胞的代谢产生持久性损伤，导致T细胞膜中易氧化的多不饱和脂肪酸升高，而抗氧化物质减少，使其更容易发生铁死亡，最终削弱其抗癌能力。
重要的是，研究还发现，补充黄嘌呤或生物蝶呤（BH2），可以修复这一损伤，恢复T细胞的抗肿瘤功能。这项研究为肥胖或长期高脂饮食的人群提供了新的免疫治疗思路。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队构建了小鼠模型，将小鼠分为：正常饮食（ND，12周）、持续高脂饮食（HFD，12周）、短期高脂饮食组（SD，6周高脂后恢复正常饮食），均不会导致血脂、血糖异常，随后接种肿瘤，分析了饮食干预对抗癌免疫的影响。
结果发现，即使是短期高脂饮食组，小鼠体重、血糖、血脂虽正常，但肿瘤生长速度显著快于正常饮食组，与持续高脂组无明显差异。
进一步抗原杀伤实验证实，短期高脂饮食组CD8+ T细胞的抗肿瘤能力显著受损，即使恢复正常饮食数周后，杀瘤能力也持久性降低。这意味着，短期高脂饮食会给免疫系统留下持久记忆，持续削弱抗肿瘤免疫。
通过脂质组与代谢组分析显示，短期高脂饮食导致CD8+ T细胞膜中易氧化的多不饱和脂肪酸升高，而抗氧化物质四氢生物蝶呤（BH4）、谷胱甘肽水平下降，这使得CD8+ T细胞更容易发生铁死亡。
更关键的是，这种损伤是细胞膜脂质和代谢物的物理印记，难以随饮食恢复而逆转。
黄嘌呤可保护T细胞免受高脂饮食影响（图源：Nature Immunology）
此外，研究还发现，在氧化应激条件下，CD8+ T细胞会自救，其会主动摄取黄嘌呤，生成三磷酸鸟苷（GTP），进而合成BH4。BH4是一种强大的脂质自由基清除剂，能显著降低T细胞内的脂质过氧化水平，抑制铁死亡，恢复抗肿瘤能力。
通过动物实验证实，补充黄嘌呤或BH2（BH4前体），可恢复T细胞的抗肿瘤能力，即使在曾经高脂饮食的小鼠中，黄嘌呤或BH2的也能显著抑制肿瘤生长，效果接近正常饮食组。
在人类数据中，补充黄嘌呤同样能有效抑制由铁死亡诱导剂引起的人CD8+ T细胞死亡，证实了该机制在人类细胞中的保守性。
综上，结果表明，高脂饮食会诱导CD8+ T细胞膜脂质重构和抗氧化能力下降，留下持久记忆，长期削弱抗肿瘤免疫。同时，通过补充黄嘌呤或生物蝶呤（BH2），可恢复T细胞的抗肿瘤功能。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41590-026-02491-w
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