题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
二甲双胍是治疗2型糖尿病最广泛使用的一线药物，尽管临床应用历史悠久，但其降糖机制长期存在争议。传统观点认为，二甲双胍主要抑制肝脏糖异生来降低血糖，其通过抑制肝细胞线粒体复合物I发挥作用。
然而，矛盾的是，抑制复合物I需要毫摩尔级浓度，在标准临床剂量下，只有肠道能达到这种浓度，肝脏中的药物浓度要低10-100倍。这意味着，肝脏复合物I抑制无法解释临床真实疗效，肝脏可能不是二甲双胍降糖的主战场。
2026年5月8日，美国西北大学研究团队在"Nature Metabolism"期刊上发表了一篇题为" Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control "的研究论文。
研究显示，肠道线粒体复合物I才是二甲双胍降糖的关键靶点，而不是肝脏，这一发现颠覆了长期以来将肝脏视为二甲双胍主要作用靶器官的传统认知。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队利用人类代谢组学数据和小鼠遗传学模型，揭示了肠道线粒体复合体I是二甲双胍的关键治疗靶点。
通过人类代谢组学数据发现，二甲双胍最显著降低的血液代谢物是瓜氨酸，瓜氨酸是一种仅在肠道和肝脏线粒体中合成的氨基酸，而肠道产生的瓜氨酸会进入血液，参与全身一氧化氮合成。
为了进一步验证肠道的关键作用，研究团队构建了对线粒体复合物I抑制剂不敏感的小鼠模型，结果发现，二甲双胍的降糖效果几乎完全消失。
相反，在正常小鼠中，二甲双胍通过抑制肠道上皮细胞线粒体复合物I，迫使肠道转向高强度糖酵解，大量摄取并代谢血液中的葡萄糖。
这证明，肠道线粒体复合物I，是二甲双胍发挥降糖作用的必要且不可替代的靶点。
图源：论文截图
对小鼠体内二甲双胍浓度测试发现，临床剂量下，二甲双胍在小肠上皮中的浓度达到毫摩尔级别，是血液中浓度的300倍，是肝脏的10-100倍，而这恰好是抑制线粒体复合物I所需的浓度阈值。
此外，研究还发现，二甲双胍的降糖效果主要来自每次服药后的急性药理作用，而非长期累积效应，这解释了临床上随餐服用的重要性。
进一步研究发现，这一机制并非二甲双胍独有，已停用的双胍类药物苯乙双胍和天然化合物小檗碱，也通过相同的肠道线粒体复合体I抑制机制发挥降糖作用，这意味着靶向肠道线粒体复合物I，是一类广谱、安全、可成药的降糖新靶点。
综上，这项研究揭示了二甲双胍降糖新机制，颠覆了长期以来肝脏是其降糖主战场的传统认知，肠道才是它的核心战场。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s42255-026-01530-y
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