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癌症是全球范围内威胁人类健康的重大公共卫生问题。国际癌症研究机构最新数据显示，2022年全球新增癌症病例2000万例，死亡病例970万例；预计到2050年，全球新增癌症病例将增至3500万例，形势日益严峻。尽管肿瘤靶向药物的研发已取得显著进展，但肿瘤异质性、化疗耐药及“不可成药”靶点等挑战依然存在，亟需发展更高效的肿瘤预防与治疗策略。
骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物MYC是肿瘤发生发展中的关键致癌驱动因子之一。MYC家族作为一类重要的转录因子，可驱动癌细胞异常增殖、代谢重编程及血管生成等致癌过程，被喻为致癌“总开关”。在包括实体瘤与血液瘤在内的癌症中，约70%的病例存在MYC异常激活，且与肿瘤恶性进展及不良预后密切相关。然而，MYC蛋白结构相对无序，缺乏具有明确结构特征的小分子结合口袋，导致传统基于酶抑制策略的药物发现难以适用，因此其一度被认为是“不可成药”靶点。
近年来，随着MYC功能研究的深入和药物发现策略的革新，靶向MYC的药物已逐渐从实验室发现阶段迈向临床研究，取得了显著进展。本文将从MYC的结构与功能入手，系统阐述其在肿瘤发生发展中的作用机制，并全面梳理当前靶向MYC的药物研究进展，以期为相关领域的科研人员和临床工作者提供参考。
一、MYC的结构与功能特征
MYC是最常见的原癌基因家族，可编码c-MYC、N-MYC和L-MYC三种蛋白。以c-MYC为例，其由439个氨基酸组成，分子质量约60 kDa，核心结构域包括N端转录激活域、中间DNA结合结构域及C端二聚化结构域。
N端转录激活域位于第1至143位氨基酸，由MB0、MBI和MBII三个高度保守的MYC盒组成。该区域具有内在无序性，可通过构象动态变化与不同配体结合，介导超级增强子区域转录凝聚体的形成。这种无序结构既是MYC功能灵活性的基础，也是药物研发面临的主要挑战。
DNA结合域位于第144至354位氨基酸，由MBIIIA、MBIIIB和MBIV组成，介导与DNA特定序列的结合。C端结构域位于第357至439位氨基酸，由碱性区、α螺旋1-环-α螺旋2和亮氨酸拉链构成。其中螺旋1与碱性区通过静电作用等分子间相互作用，特异性识别并结合DNA的E-box序列，确保对靶基因的精准调控。
MYC相关因子X属于碱性螺旋-环-螺旋家族成员，是MYC发挥功能的关键共作用因子。通过亮氨酸拉链与螺旋2的螺旋间疏水及特异性氢键作用，MYC与MAX可形成异二聚体，进而发挥转录调控功能；缺乏MAX时，MYC的转录调控功能会丧失。这一特性为靶向MYC-MAX相互作用提供了理论基础。
二、MYC在肿瘤发生发展中的核心作用
MYC是关键的致癌驱动因子之一，在癌细胞中可通过多种机制被异常活化。基因扩增是实体瘤中MYC家族活化的常见机制：c-MYC在卵巢癌和食管癌等癌症中存在异常扩增；N-MYC在神经母细胞瘤等具有神经内分泌特征的肿瘤中发生扩增；L-MYC则在少数小细胞肺癌中异常扩增。
在血液系统恶性肿瘤中，MYC基因可通过染色体易位置于免疫球蛋白或T细胞受体基因的超级增强子下游，导致其表达水平显著提升。在Burkitt淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤中，MYC的T58残基突变会导致S62位点持续磷酸化并减少泛素化修饰，从而增强蛋白稳定性。此外，肿瘤细胞还可通过翻译后修饰动态调控、E3泛素连接酶表达调控及蛋白酶体逃逸等途径增强MYC活性。
异常活化的MYC可调控全局基因表达，影响细胞周期、增殖、分化、凋亡、代谢、基因组稳定性、肿瘤血管生成及免疫调控等关键细胞过程。在细胞周期调控中，MYC通过激活细胞周期蛋白E和cdc25A等周期促进基因，同时抑制CDKN1B等细胞周期抑制蛋白基因的转录，加速G1期向S期转换，驱动细胞恶性增殖。
在代谢重编程方面，MYC上调葡萄糖转运体1和谷氨酰胺酶表达，增强有氧糖酵解及谷氨酰胺分解代谢，为肿瘤持续增殖提供能量和生物合成前体。在基因组稳定性调控中，MYC通过下调BRCA1和Rad51等DNA修复蛋白，抑制DNA双链断裂修复；同时诱导线粒体活性氧生成并紊乱DNA复制起点活性，加剧基因组不稳定性。
在肿瘤微环境调控中，MYC通过抑制抗血管生成因子TSP1、激活血管内皮生长因子通路，促进肿瘤血管生成以增强营养供应。此外，MYC可通过构建免疫抑制屏障帮助癌细胞逃避宿主免疫杀伤：一方面直接激活肿瘤细胞表面PD-L1和CD47的转录，下调MHC I分子，削弱T细胞和自然杀伤细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤；另一方面诱导CCL2和IL-13等细胞因子上调，招募并极化M2型巨噬细胞，抑制树突状细胞成熟，从而促进肿瘤免疫逃逸。
三、靶向MYC的小分子抑制剂研究进展
3.1 MYC-MAX异二聚体抑制剂
MYC-MAX异二聚体抑制剂是目前研究最为广泛的一类MYC靶向小分子。2003年，研究人员建立了MYC-MAX异二聚体抑制剂的快速筛选体系，通过对化合物库进行筛选，发现了多个潜在的MYC-MAX异二聚体抑制剂。其中化合物10058-F4和10074-G5可直接与MYC结合并抑制MYC-MAX二聚化。
然而，早期发现的MYC-MAX异二聚体抑制剂成药性不佳。10058-F4的代谢速率较快，导致肿瘤内有效药物浓度不足，在小鼠移植瘤模型中未显示出明显抗肿瘤活性。10074-G5则因高血浆蛋白结合率和短半衰期，表现出较差的抗肿瘤疗效。
为获得更优的抑制剂，研究者以10074-G5为先导化合物进行结构优化，得到化合物JY-3-094，其破坏MYC-MAX异二聚化的活性提升约5倍。进一步优化获得的化合物3JC48-3不仅具有良好的MYC-MAX二聚化抑制活性，还表现出细胞摄取迅速和半衰期延长等优势。
近年来，通过高通量筛选策略发现了多个具有新骨架的MYC-MAX异二聚体抑制剂。化合物Mycro3在KRAS驱动的小鼠胰腺癌及人胰腺癌异种移植瘤模型中，经口服给药可显著抑制肿瘤生长，且无明显毒性。化合物KJ-PYR-9对MYC具有良好的结合亲和力，在乳腺癌异种移植瘤模型中可有效抑制携带MYC基因扩增的肿瘤生长。
特别值得关注的是多肽类抑制剂Omomyc。研究人员通过对MYC-MAX亮氨酸拉链序列中关键氨基酸进行突变，获得了名为Omomyc的蛋白。该蛋白可与野生型MYC和MAX形成异二聚体，抑制MYC的DNA结合能力及转录激活功能。基于Omomyc设计的多肽药物OMO-103在针对晚期实体瘤患者的I期临床研究中显示出良好的耐受性，多数患者经计算机断层扫描评估为疾病稳定。OMO-103的临床进展为打破MYC“不可成药”困境提供了关键证据。
3.2 MAX-MAX同二聚体稳定剂
MAX可形成MAX-MAX同二聚体，该二聚体能够竞争性结合E-box元件，从而阻断MYC介导的转录过程。因此，稳定MAX-MAX同二聚体可间接抑制MYC的致癌活性。
研究人员利用小分子微阵列筛选技术，发现了具有不对称多环内酰胺结构的化合物KI-MS2-008。该化合物可直接结合MAX并稳定MAX-MAX同二聚体，进而降低MYC蛋白水平及MYC依赖的转录活性。在细胞实验中，该化合物对多种MYC依赖的肿瘤细胞均有增殖抑制作用；在体内药效学评价中，其同样能抑制肝癌细胞生长。上述结果证实了间接干预MYC策略的可行性。
3.3 MYC-MAX-DNA结合干扰剂
MYC-MAX异二聚体需与DNA的E-box元件结合以驱动靶基因转录，因此抑制MYC-MAX-DNA三元复合物的形成可阻断MYC的致癌活性。
研究人员通过筛选获得了KSI-3716等多个MYC-MAX-DNA结合干扰剂。其中，KSI-3716可通过剂量依赖方式抑制MYC-MAX异二聚体与靶基因启动子E-box序列的结合，在较低浓度下即可完全阻断复合物形成。该化合物不影响MYC的表达水平，但能有效抑制MYC相关靶基因的表达，进而诱导白血病细胞周期阻滞、抑制细胞增殖并促进其凋亡。
此外，通过计算机辅助药物设计发现的新型N-MYC抑制剂VPC-70619，通过与N-MYC-MAX复合物的DNA结合域结合，阻断其与DNA E-box序列的相互作用，对N-MYC扩增的神经母细胞瘤和神经内分泌前列腺癌细胞具有良好的增殖抑制活性。
3.4基于双重机制的MYC抑制剂
近年来，研究者发现了一系列新型MYC抑制剂，这类抑制剂不仅能抑制MYC-MAX相互作用，还可促进蛋白酶体介导的MYC降解，通过双重机制发挥抗肿瘤功能。
化合物sAJM589抑制MYC-MAX异二聚化的活性显著提升，在Burkitt淋巴瘤细胞模型中可选择性抑制MYC靶基因转录。机制研究表明，该化合物不仅能选择性破坏MYC-MAX相互作用，还可能通过促进MYC的泛素化及降解以降低MYC蛋白水平。
化合物MYCi361不仅能与MYC结合以破坏MYC-MAX异二聚体形成、抑制MYC驱动的基因表达，还可促进MYC的T58位点磷酸化及蛋白酶体介导的MYC降解。在前列腺癌小鼠模型中，该化合物可抑制肿瘤生长、增加肿瘤微环境中免疫细胞浸润，并增强肿瘤对PD-1免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。
基于MYCi975进一步结构优化获得的MYC-IN-3，对前列腺癌细胞的抗增殖活性提升5倍，且对正常细胞无明显毒性。上述结果证实，基于双重机制开发MYC抑制剂具有可行性和潜在优势。
四、靶向MYC的蛋白降解剂
以PROTAC和分子胶为代表的靶向蛋白降解技术，通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，实现靶蛋白的选择性降解，为难成药靶点的靶向干预提供了新策略。
4.1 PROTAC降解剂
研究人员以10058-F4为MYC结合配体、沙利度胺为CRBN E3泛素连接酶招募配体，设计合成了新型MYC降解剂MDEG-541。该降解剂可通过CRBN、泛素及蛋白酶体依赖的途径降解MYC蛋白，在多种结直肠癌和胰腺癌细胞系中表现出增殖抑制活性。然而，该化合物会诱导CRBN新底物的降解，显示出较差的降解选择性。尽管存在降解效率低、脱靶毒性等问题，但该研究证实了基于PROTAC策略开发靶向MYC降解剂的可行性。
4.2去稳定剂
去稳定剂是一类无连接子的单价降解剂，其与靶蛋白结合后，通过暴露疏水区域、揭示降解子、诱导蛋白聚合或破坏保护性相互作用等方式，使靶蛋白进入易被细胞降解机制识别的脆弱状态。
通过对半胱氨酸反应性共价配体库的筛选，研究人员发现了靶向MYC的共价去稳定剂EN4。该化合物中的丙烯酰胺弹头通过迈克尔加成反应与MYC内在无序区域的C171残基形成不可逆共价结合。EN4不仅能以剂量依赖方式抑制MYC-MAX与E-box序列的结合，还可降低MYC和MAX的热稳定性，在乳腺癌异种移植瘤模型中展现出显著抗肿瘤活性。
进一步研究发现，化合物KL4-219A通过与MYC的D205残基形成氢键辅助共价弹头定位以增强反应特异性，随后与C203残基发生共价结合，进而降低MYC热稳定性，诱导其部分解折叠并暴露降解信号，最终导致MYC降解。
4.3分子胶降解剂
分子胶是一类单价小分子，能够结合于两种蛋白的表面界面，通过增强或触发蛋白-蛋白相互作用发挥功能。分子胶降解剂可介导靶蛋白与E3泛素连接酶的相互作用，促使靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。
研究人员发现，雷公藤甲素的缬氨酸酯衍生物WBC10035是一种可口服的MYC分子胶降解剂。该化合物通过靶向MYC的核定位信号1-碱性区-核定位信号2区域，招募E3泛素连接酶CHIP，介导MYC的泛素化及26S蛋白酶体降解。在MYC过表达的急性髓系白血病、胰腺癌和胃癌等异种移植小鼠模型中，该化合物展现出强效抑瘤活性，且具有良好的耐受性。该研究首次证实，MYC的NLS1-碱性区-NLS2区域可作为新的药物靶向口袋。
五、靶向MYC的核酸类药物
核酸类药物包括反基因肽核酸、反义寡核苷酸、siRNA等类型，可通过影响靶基因的转录或翻译发挥作用，间接调控传统小分子抑制剂难以靶向的蛋白。
反基因肽核酸是一种以电中性的伪肽骨架替代糖磷酸骨架的人工合成核酸类似物，通过碱基配对与靶标核酸序列结合，形成局部的三链结构，从而抑制基因的转录。新型N-MYC靶向肽核酸抑制剂BGA002能特异性结合N-MYC基因反义链从而阻断其转录，在N-MYC扩增的神经母细胞瘤裸鼠移植瘤模型中表现出良好的抗肿瘤活性，已被FDA和EMA授予神经母细胞瘤孤儿药资格。
反义寡核苷酸INX-3280是靶向c-MYC基因的反义寡核苷酸，能序列特异性地结合c-MYC mRNA的5‘翻译起始区，破坏其核质转运与翻译过程。该化合物于2000年进入I期临床试验，但试验结果显示其疗效并不显著。新型c-MYC反义寡核苷酸AVI-4126不仅能以序列特异性结合c-MYC mRNA的翻译起始区，通过空间位阻效应阻止核糖体组装，还可干扰c-MYC前体mRNA剪接，双重阻断c-MYC蛋白合成。
小干扰RNA DCR-MYC能高效沉默c-MYC基因表达，并诱导肿瘤细胞周期阻滞和抑制细胞增殖，在晚期实体瘤等患者中开展了I期试验，但因临床疗效不佳，相关临床研究最终被终止。
表1.靶向MYC的抑制剂类药物
除此之外，T细胞淋巴瘤（TCL）是一种高度侵袭性的血液恶性肿瘤，目前治疗手段有限，约70%的患者对一线化疗无效或复发，五年生存率仅30%-40%。MYC作为关键致癌驱动因子，在超过90%的TCL患者中表达上调，是极具潜力的治疗靶点。然而，MYC蛋白结构无序、缺乏药物结合口袋，长期被视为“不可成药”靶点。陆军军医大学新桥医院血液病医学中心团队近期发表于《Molecular Cancer》的研究发现，强心苷药物Lanatoside C可通过双靶点机制协同抑制MYC表达：一方面结合YBX1蛋白，阻断其识别MYC mRNA的m5C修饰，导致MYC mRNA降解；另一方面结合p300蛋白，促进其泛素化降解，抑制MYC启动子区H4K16la修饰和MYC转录。该研究为MYC高表达的TCL患者提供了潜在的精准治疗策略。
六、MYC抑制剂的联合用药策略
由于MYC参与肿瘤细胞内广泛的信号调控过程，其在药物联合治疗中具有重要潜力。MYC抑制剂与PD-1抑制剂联合使用可产生协同抗肿瘤免疫效应。Ras抑制剂与c-MYC抑制之间存在显著协同效应，二者联合用药不仅可以阻断DNA复制并诱导细胞周期阻滞，还能够增强PD-L1抑制剂的免疫治疗效果。
MYC抑制与线粒体复合物I功能的破坏呈现显著的合成致死性。MYC抑制剂与二甲双胍联合使用，可显著增强抗肿瘤疗效，并进一步促进嘌呤分解代谢，同时增加CD8+T细胞和巨噬细胞向肿瘤组织的浸润。
此外，c-MYC抑制剂联合紫杉醇，可在体外和体内有效增强子宫内膜癌细胞对紫杉醇的敏感性。联用c-MYC抑制剂，可有效逆转HDAC5缺失介导的KRAS G12D抑制剂耐药。
七、结语
MYC作为癌症的主要驱动基因之一，其异常激活不仅与多种肿瘤的发生发展密切相关，还与患者不良预后显著相关。然而，MYC蛋白具有内在无序结构，缺乏适合小分子配体结合的明确口袋，导致靶向MYC的药物研发长期面临挑战，MYC也因此被认为是“不可成药”靶点。近年来，随着新兴药物发现技术的涌现，靶向MYC的药物研发已取得显著进展。在小分子抑制剂领域，多肽类抑制剂OMO-103在I期临床试验中表现出良好的安全性、耐受性及初步疗效，为打破MYC“不可成药”困境提供了关键证据。基于双重作用机制的MYC小分子抑制剂，不仅能够抑制MYC-MAX相互作用，还能够通过蛋白酶体途径促进MYC降解，在体内外均展现出良好抗肿瘤活性，是未来值得重点探索的方向。
以PROTAC为代表的靶向蛋白降解技术，在转录因子等难成药靶标的药物研发中具有显著优势。基于去稳定剂策略的共价MYC结合配体，可通过改变MYC蛋白稳定性诱导其降解。基于分子胶技术的WBC100可特异性结合MYC的NLS1-碱性区-NLS2位点，并通过分子胶机制诱导MYC降解。核酸类药物凭借其序列特异性强和靶向精准的优势，成为突破MYC靶向治疗研发瓶颈的核心方向之一。MYC靶向药物与其他抗肿瘤药物的联合用药已取得积极进展，并在提高疗效和克服耐药性方面展现出一定潜力。
总体而言，借助新兴的药物发现技术，靶向MYC的药物研究已取得显著进展。但是，目前MYC抑制剂的发现仍以高通量筛选为主，基于结构的理性设计相对较少，深入的结构生物学研究或将加速MYC抑制剂的开发进程。此外，针对新结合口袋及新作用机制的药物研发需要进一步探索，以期发现高效且特异性更强的MYC抑制剂。在现有药物分子的基础上，研究应聚焦于分子的成药性优化，以推动相关成果加速从实验室向临床研究转化，并最终实现临床应用，为肿瘤患者提供新的治疗选择。
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作者：栗雅，主要从事药物质量控制与分析检测等方面工作。
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