Nature子刊：哪些人会患上乳糜泻？lncRNA给出答案|乳糜泻|免疫性疾病|子刊|炎症|细胞|蛋白

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

饮食中的抗原，例如小麦麸质，通常能被很好地耐受。然而，在乳糜泻（CeD，遗传易感个体摄入含麸质食物后引发的慢性自身免疫疾病）患者中，麦醇溶蛋白（小麦等禾本科谷类的胚乳中的主要贮藏蛋白）来源的多肽会引发慢性免疫激活，从而导致小肠黏膜损伤和全身性炎症。

之前的研究显示，乳糜泻只会在拥有至少一种特定免疫基因（HLA-DQ2 或 HLA-DQ8）的人群中发病，但仅这些等位基因本身并不足以引发疾病。实际上，大约三分之一的人拥有这些等位基因，但只有 1% 的人会患上乳糜泻。因此，导致对麸质的口服耐受性丧失的潜在机制，目前仍不完全明确。

长链非编码 RNA（lncRNA）作为免疫功能的调控因子已受到越来越多的重视，但其在口服耐受性中的作用，此前尚未得到探索。

近日，哥伦比亚大学的研究人员在 Nature 子刊Nature Immunology上发表了题为：The long noncoding RNA lnc13 restrains inflammatory responses to maintain oral tolerance to gluten 的研究论文。

该研究表明，长链非编码 RNAlnc13抑制炎症反应以维持对麸质的口腔耐受性。这一发现有助于解答哪些人更可能患上乳糜泻——拥有 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 基因中的至少一种，同时 lnc13 存在缺陷。

早在 10 年前，该团队就曾鉴定出一种与乳糜泻易感性相关的长链非编码 RNA——lnc13，它能调控巨噬细胞中的炎症基因表达，并且包含一个与乳糜泻相关的单核苷酸多态性（SNP）单倍型区段；然而，由于缺乏基因敲除模型，lnc13 在口腔耐受（尤其是体内）中的生理功能一直未明。

在这项最新研究中，研究团队筛选了在麦醇溶蛋白特异性 T 细胞中上调的 lncRNA，并优先考虑了那些与乳糜泻（CeD）全基因组关联研究（GWAS）单核苷酸多态性（SNP）重叠的 lncRNA，从中确定了lnc13是一种高度保守且可诱导的调控因子。

为了进一步测试其在口服麸质耐受背景下的生理功能，研究团队构建了 lnc13 基因敲除小鼠模型，并将其与缺乏内源性主要组织相容性复合体（MHC）II 类分子的 HLA-DQ8 转基因小鼠杂交。结果显示，在摄入麸质后，lnc13−/−-DQ8 小鼠表现出乳糜泻的典型免疫学和组织学特征——小肠中 IFN-γ+ 淋巴细胞、IL-12+ 髓样细胞、细胞毒性上皮内免疫细胞增多以及隐窝增生。

从机制上来说，lnc13 与特定的 DNA 调控区域结合，并限制免疫细胞对促炎信号的反应。特别是，lnc13 能够抑制白细胞介素-15（IL-15）驱动的 CD8+ 自然杀伤样淋巴因子激活的杀伤细胞的分化（这一依赖于 IL-15 的途径与乳糜泻密切相关）。这些发现确立了 lnc13 是口腔麸质耐受的关键非编码调控因子。