肌萎缩侧索硬化症（ALS）又称“渐冻症”，此类患者的运动神经元会逐渐变性、死亡，并导致肌肉萎缩、瘫痪和患者死亡。而另一类神经系统疾病，额颞叶痴呆（FTD）则是因大脑额叶和颞叶的神经细胞逐渐死亡导致的功能障碍。
尽管两类疾病的病理特征不一样，但有研究发现它们的发生都与TDP-43蛋白的错误折叠、聚集有关。因此，该蛋白也成为了治疗两类疾病的重要潜在靶点。最近，《科学》期刊一项研究发现了一类特殊的短链RNA分子，它恰好能够帮助逆转TPD-43的错误折叠过程，并减少毒性蛋白聚集，这为治疗渐冻症、额颞叶痴呆提供了新的希望。
正常情况下，TDP-43位于细胞核内。它负责与RNA结合，并调控数RNA剪接与加工过程，对维持神经元的生存至关重要。然而，在渐冻症和额颞叶痴呆患者的大脑中，TDP-43从细胞核内“逃逸”到细胞质中，并且从原本可溶的、液态的健康形态，错误折叠成不溶的、纤维状的固态聚集体。
这些有毒的聚集体在细胞质中堆积，而细胞核内因缺乏TDP-43的正常功能，导致RNA加工过程一片混乱，这种“双重打击”最终导致了神经元的死亡。过去，治疗思路一般是试图直接清除那些已经形成的毒性聚集体，但最终的效果有限。
新研究则提出了一种不同于传统思路的干预策略。他们设计了一类短链RNA分子，称为“RNA伴侣”。这些短RNA能够与TDP-43的RNA识别基序结合，并通过变构调节来稳定该关键区域，同时使蛋白另一端的结构域变得难以聚集。质谱分析显示，这种结合改变了TDP-43的整体构象动力学，使其倾向于维持在可溶性的功能状态。
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根据论文，研究展示的短RNA（Clip34）包含34个核苷酸，它源自编码TDP-43蛋白的mRNA序列。Clip34与TDP-43的结合强度适中，既足以稳定蛋白结构，又不干扰TDP-43与其天然RNA底物的结合。
在此基础上，研究人员通过筛选更多TDP-43变体，发现了另一款效果更优的短RNA——Malat1_start。与Clip34相比，Malat1_start对多种TDP-43变体均表现出更强的结合活性。在人类细胞模型中，Malat1_start能够减少细胞质中的TDP-43聚集；在“渐冻症”患者来源的运动神经元中，它能够将TDP-43重新定位至细胞核，并恢复其正常的RNA加工功能，且不产生明显干扰。
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研究团队进一步在TDP-43蛋白病小鼠模型中评估了Malat1_start的体内效果。该模型已表现出细胞质TDP-43聚集、功能丧失以及进行性运动神经元退化。单次给药后，研究人员观察到小鼠体内TDP-43聚集体显著减少。更重要的是，由疾病导致的运动神经元损失得到了明显遏制。这表明，短RNA不仅能够预防聚集，还能够逆转已产生的病理变化和功能障碍。
这一突破为渐冻症和额颞叶痴呆患者带来了曙光，而由于TDP-43的病理变化也常常出现在阿尔茨海默病患者的大脑中，并加剧认知衰退。因此，该策略同样有望拓展至阿尔茨海默病的治疗。此外，研究团队还发现，类似的“RNA伴侣”方法对于渐冻症/额颞叶痴呆中的另一种病变蛋白FUS也同样有效，可能也有望从另一角度帮助改善疾病症状。
参考资料：
[1] Katie E. Copley et al, Short RNA chaperones promote aggregation-resistant TDP-43 conformers to mitigate neurodegeneration, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adv3301
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