Cell | 微生物竞争与营养偏好的精准预测：定向调控菌群的新策略|底物|微生物|细菌|翻译|菌株|转录组

撰文|雪月

近年来，微生物组研究迅速发展，人们已经逐渐认识到微生物群落不仅参与土壤养分循环、植物生长和环境稳态，也深刻影响宿主代谢、免疫和疾病发生。然而，这一领域长期面临一个关键瓶颈：多数研究仍停留在 “ 谁在这里、谁与谁相关 ” 的描述层面，群落组成发生了什么变化，却难以解释这些变化为什么发生，更难进一步预测如果人为加入一种底物或一种菌株，群落会如何响应。正因如此，微生物组学虽然积累了海量数据，却始终缺乏一种真正具有机制性和预测力的分析框架。而且是否能够从微生物在群落中的实际功能分配出发，推断它们彼此之间的竞争关系和营养偏好，并据此实现对复杂微生物群的定向调控仍不清楚。

近日，来自于加州大学圣地亚哥分校的Karsten Zengler团队在Cell上发表题为Predicting competition and substrate preferences for targeted microbiome alteration的文章。作者通过测量微生物在群落中对翻译资源的分配，建立了一个能够预测微生物竞争关系和底物偏好并据此实现精准调控复杂微生物组的功能性框架MIND（ microbial interaction and niche determination ）。

研究者通过联合宏转录组和宏核糖体测序，计算每个基因的翻译效率（translation efficiency，TE），并将其作为 “ 资源分配优先级 ” 的读出。与单纯依赖基因组或转录组不同， TE 不仅反映基因是否被表达，更反映细胞是否真正投入资源去执行这一功能。作者据此构建出每个微生物的 “ 功能特征图谱 ” ，并假设功能优先级越接近的微生物，越可能争夺相似资源，也就越容易发生竞争；而那些对特定底物转运蛋白具有高 TE 的微生物，则更可能偏好相应底物，构成自己的生态位。

研究人员首先在一个由 16 种细菌组成的合成群落中验证这一思想。结果表明，不同菌株按 TE 构建出的功能聚类，与按系统发育关系构建的分类并不一致，这意味着决定群落关系的关键并不是“谁和谁亲缘更近”，而是“谁和谁在做相似的事”。进一步的缺失实验显示，当某一种菌被移除后，与其功能最接近的竞争者往往会显著扩增，说明群落中的竞争主要来自资源利用重叠。作者报告，基于 TE 的功能特征预测竞争关系具有较高准确率，灵敏度达到 87.5% ，显著优于单独使用转录组或翻译组数据。同时，在生态位判断方面，作者将目光集中于底物转运蛋白，发现高 TE 的转运系统能够较好预测某一菌在群落中优先利用哪类营养物。一个很有意思的发现是，许多细菌在单菌培养时可以利用很多底物，但真正进入群落环境后，它们只会优先选择其中一小部分，这说明“能不能用”和“实际优先用什么”并不是同一个问题，而后者才更接近真实生态位。

在建立了竞争关系和生态位预测后，作者进一步检验 MIND 是否真的能够指导群落操控。结果证明，它不仅能解释现象，而且可以用来设计干预。在合成群落中，研究者加入核糖、谷胱甘肽、腐胺等不同底物后，预测中的 “ 一级目标菌 ” 确实会增加，而与之功能接近的 “ 二级竞争者 ” 则往往随之下降。例如，加入核糖后， Paenibacillus 和 Burkholderia 增加，而它们的竞争者 Variovorax 、 Rhizobium 和 Bradyrhizobium 减少；加入谷胱甘肽后， Burkholderia 和 Chitinophaga 上升，而其竞争者下降。整体上， MIND 对底物干预后目标菌上升的预测准确率达到 78% ，而对竞争者下降的预测也表现出较高灵敏度。这说明该框架并不是简单判断某菌“喜欢吃什么”，而是能进一步推演这种营养偏好如何通过竞争关系重塑整个群落结构。

作者把 MIND 推广到更复杂的自然样本中。在土壤里，作者发现基于 TE 构建的功能关系依然稳定存在，并且无论采用益生菌、益生元还是二者联合的方式， MIND 都能较准确地预测哪些目标菌会上升、哪些竞争者会下降，其中单独或联合的益生元策略通常优于单纯补充菌株。随后，在婴儿粪便来源的复杂菌群中，作者利用该方法成功预测木糖和果糖可以促进 Bifidobacterium longum 增长，并伴随其竞争者下降，提示这一策略同样适用于人类肠道相关微生物群。研究还进一步分析了健康成人原始粪便样本，发现某些菌之间确实呈现功能接近和丰度负相关的趋势。也就是说， MIND 不仅适用于实验室构建的模型群落，也能够在天然复杂生态系统中保留预测力。

最后作者在小鼠体内进行了验证。他们选择 Faecalibaculum rodentium 作为目标菌，通过 cecal content 的多组学分析预测乳糖是促进其增长的优选底物。由于成年小鼠本身缺乏肠道乳糖酶活性，乳糖可以较为选择性地供给肠道微生物利用，因此成为理想的体内干预物。实验结果显示，连续 14 天在饮水中补充 2% D-lactose 后， F. rodentium 的丰度显著上升，而且这种变化具有较高特异性，并非整个菌群的普遍扩张。

该研究把微生物群研究从“相关性描述”向“功能驱动的预测与操控”推进了一步。作者用翻译效率这个直接反映资源分配的指标，搭建起从分子层面到生态层面的桥梁，使得竞争关系、生态位偏好和干预结果能够被统一纳入一个框架中理解。该研究让微生物组研究从相关性描述走向了可预测、可干预的机制研究，并为精准设计益生元、益生菌以及定向调控复杂微生物群提供了新的方法学基础。