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在减肥道路上，以司美格鲁肽为代表的GLP-1药物不断证明“瘦身可以靠科技”，但研究GLP-1药物的科学家则发现：用药瘦身的具体效果还得看你是否携带变异……
如今，大家只要听到“胰高血糖素样肽-1”这种肠道激素的大名，头一个想到的肯定是“司美格鲁肽”这种GLP-1类药物的代表。
能模仿人体自然分泌的GLP-1，能降低饥饿感、延缓胃排空，能在血糖升高时促进胰岛素分泌，主打降糖减重的GLP-1类药物已兑现巨大市场影响力，其未来潜力更为惊人——科学家判断，全球有超过27%的成年人符合使用GLP-1类药物进行体重管理的条件。
但我们也无法忽视另一关键事实：海量临床数据显示，在尝试过司美格鲁肽、替尔泊肽等减重药物的人群中，有近1/4对治疗无响应，体重并未减轻多少，健康状况鲜有改善。
此现象令患者沮丧，也让科学家困扰。其背后生物机制如何？是否受遗传因素影响？
《自然》(Nature)杂志4月刊载的一项新研究，基于23andMe公司采集的基因数据，指出“人类基因编码中的常见差异”至少能部分解释上述现象。
作者团队分析了近2.8万名服用过GLP‑1类药物者的自报数据。这些药物包括司美格鲁肽(商品名主打减重的Wegovy和专攻2型糖尿病的Ozempic)与替尔泊肽(负责减重的Zepbound和针对2型糖尿病的Mounjaro)。
他们发现一处关键变异来自胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)基因。
顾名思义，GLP1R基因负责编码GLP-1受体蛋白，司美格鲁肽等药物正是通过激活该受体提升饱腹感；而此处GLP1R基因的变异，即编号rs10305420的位点上的变异，关联着更显著的减重效果。
论文主要作者之一、23andMe研究所专家亚当·奥顿(Adam Auton)表示：“这一结果在生物学上完全合理。我们发现的基因变异位点恰好在GLP‑1受体的基因上，而该受体又恰是这类药物的作用靶点。”
绝大多数情况下，人类的每个基因都有两份拷贝，不过拷贝之间可能存有差异。
奥顿等人分析后得出的结论是：携带一份“用药后减重效果更显著”的rs10305420变异的人士，相较未携带变异者，平均多减重约0.77公斤；携带两份rs10305420变异的人比无变异者多减重1.36公斤以上。
用哥本哈根大学肥胖遗传学家露丝·卢斯(Ruth Loos)的话说，上述差异不可小觑，要知道参与者们的平均减重总量也就11.3公斤！卢斯是这份《自然》新作的同行评审者之一，还随刊配发了评论文章。
剑桥大学专家贾尔斯·杨(Giles Yeo，未参与相关工作)表示，即便只增加5%的减重量，也可带来诸如胆固醇降低等健康益处。“个体获得的小增益，可以累积为人群层面的大影响。”
奥顿团队的工作还表明，约40%的欧洲和中东血统人群携带rs10305420变异。围绕该变异的早期科学结论常彼此矛盾，部分研究认为它可能降低药物疗效。奥顿则认为，这些矛盾可能源于过往研究样本量较小且未排除合并症干扰。
此外他们推测，rs10305420位点的变异可能提升受体向细胞表面转运的效率，从而增加可与GLP‑1药物结合的受体数量——这有望增强药效。
值得一提的是，rs10305420变异与更高的胃肠道副作用风险相关，而胃肠道不适本身会抑制食欲、辅助减重。用杨教授的话说：“不适感越强，吃得越少。”
另一个重要的变异位点来自GIPR基因，编号rs1800437。该位点的变异与更严重的恶心和呕吐相关，但仅出现在服用替尔泊肽的人群。
替尔泊肽不同于司美格鲁肽之处是它所靶向的不仅是GLP‑1受体，还有抑胃肽(GIP)受体。部分科学家认为，替尔泊肽的恶心反应通常更轻，原因就是GIP受体对GLP‑1受体激活引发的恶心起到“缓冲”作用。
奥顿认为，这种缓冲效应可能在rs1800437变异者身上减弱了；同时携带两份 rs1800437位点变异与rs10305420位点变异的个体，其使用替尔泊肽时发生呕吐的风险是无变异者的大约15倍。
如果了解一个人的基因，就可帮助临床医生从一开始就选到最适合的药物，那么这些药物的处方模式将彻底改变。当然，正如《自然》文章展现的，基因只解释一部分减重效果差异，性别、年龄、糖尿病等基础疾病病史，以及所用GLP‑1药物的具体种类，都能影响药效。
奥顿表示，该项研究是基因影响力的 “重要概念验证”，但个性化的GLP‑1治疗最终需综合考量患者的各方面情况。
杨教授认为，还可能存在一些未被纳入分析、更为罕见的遗传变异，它们可能对减重效果的个体差异产生更大影响；另外，现有分析局限于样本主要来自白人群体的遗传变异。
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