撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肝脏是人体主要的解毒器官，在毒素、药物和其他有害物质的代谢和排泄过程中发挥着关键作用。然而，药物的代谢过程也可能导致肝损伤，即药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）。
对乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP），也叫做扑热息痛，是感冒药中广泛使用的一种成分，但过量服用可能会导致广泛的肝细胞坏死，其肝毒性的核心机制在于线粒体功能障碍。对乙酰氨基酚主要通过细胞色素 P450 酶 CYP2E1 进行代谢，生成高活性且有毒的代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。NAPQI 会与线粒体内膜蛋白共价结合，破坏电子传递链（ETC），改变线粒体膜通透性，并引发活性氧（ROS）的过度生成，这些事件最终导致线粒体功能受损，随后出现肝细胞坏死。目前，唯一的解毒药物是N-乙酰半胱氨酸（NAC），然而，在中毒 8 小时后，线粒体损伤以及活性氧驱动的氧化应激会引发一系列广泛的肝细胞继发性损伤，此时 NAC 的解毒显著下降，患者将出现不可逆的广泛肝细胞死亡以及急性肝功能衰竭（ALF）。
因此，阐明对乙酰氨基酚过量所引发继发性损伤的核心病理机制，对于制定降低对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭发生率的策略，至关重要。
2026 年 5 月 11 日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院/良渚实验室莫玮教授、陈鸣宇主任、杨章华研究员作为共同通讯作者（杨章华研究员、张伯昕博士等为论文共同第一作者），在国产期刊Vita上发表了题为：Oxidation-driven mtDNA B-Z transition activates ZBP1 to mediate acetaminophen hepatotoxicity 的研究论文。
该研究发现，对乙酰氨基酚（ APAP ） 诱导的 强烈的线粒体氧化应激可导致线粒体 DNA（mtDNA）发生氧化修饰和双链断裂，驱动 mtDNA 从 B-DNA 构象扭为 Z-DNA 构象。氧化后的 Z-mtDNA 作为危险信号，可被 ZBP1 蛋白特异性识别，进而直接激活 ZBP1 并驱动肝细胞凋亡。敲除 Zbp1 基因或修复 mtDNA 的氧化损伤，均可显著减轻 APAP 导致的肝细胞凋亡、坏死面积及肝功能损伤，从而为 APAP 相关肝损伤带来新的治疗策略。
对乙酰氨基酚（APAP）是全球最常用的解热镇痛药之一，但其过量服用也是导致急性肝衰竭的主要原因。目前的标准解毒剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）必须在中毒后 8 小时内使用才有效，一旦错过这个“黄金窗口”，患者往往面临急性肝功能衰竭甚至死亡的风险。
为什么 NAC 会失效？APAP 导致的继发性肝损伤背后究竟隐藏着什么秘密？
肝脏的“二次危机”
对乙酰氨基酚（APAP）在体内经过 CYP2E1 酶代谢后，会产生有毒代谢物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。在中毒早期，肝脏内丰富的谷胱甘肽（GSH）能够中和 NAPQI，保护线粒体。然而，在中毒超过 8 小时后，线粒体损伤以及活性氧驱动的氧化应激会引发一系列广泛的肝细胞继发性损伤，此时再补充 GSH 或其前体 NAC 已无法阻止肝细胞的大规模死亡。
在这项最新研究中，研究团队正是要破解这场“二次危机”的根源。
关键发现：线粒体 DNA 的“左撇子”变形
研究人员发现，APAP 导致的线粒体损伤会使线粒体 DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中。但奇怪的是，这些泄漏的 mtDNA 并没有激活常规的免疫传感器 cGAS。那么，是谁在接收危险信号?
答案指向了一个名为ZBP1的蛋白。ZBP1能特异性识别一种被称为“Z-DNA”的特殊 DNA 构象。Z-DNA 是 DNA 双螺旋的“左撇子”构象，与细胞中常见的“右撇子” B-DNA 构象不同。该研究证实，APAP 损伤后，泄漏的 mtDNA 在细胞质中大量转变为 Z-DNA 构象，并被 ZBP1 精准捕获。
那么，好好的 B-DNA 为何会变成 Z-DNA？罪魁祸首就是氧化损伤。APAP 导致线粒体内活性氧（ROS）爆发，这使 mtDNA 上的鸟嘌呤（G）被氧化成 8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG）。这种氧化损伤就像在 DNA 双螺旋上打了一个“结”，即使在生理盐浓度下，也足以驱动 B-DNA 向 Z-DNA 构象的转变。
死亡信号的传递：新型凋亡通路
ZBP1 一旦结合 Z-DNA，便会激活下游的死亡程序。研究团队进一步阐明了其精确路径：ZBP1 通过其 RHIM 结构域与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）结合，进而激活 caspase-8，最终启动 caspase-3 依赖的细胞凋亡。这条 ZBP1-MAVS-caspase-8 通路独立于经典的 RIPK1-FADD 凋亡通路，是肝细胞走向死亡的关键开关。
基因敲除实验强有力地支持了这一机制：敲除了 Zbp1、Mavs 或 Casp8 基因的小鼠，在遭受致死剂量 APAP 攻击后，肝损伤显著减轻，存活率大幅提升。
逆转“变形”：从机制到疗法
既然氧化损伤是 DNA “变形”的起点，那么修复氧化损伤能否逆转悲剧？该研究给出了肯定的答案。
8-oxoG 的专职修复酶是 OGG1。研究团队使用了一种名为 TH10785 的 OGG1 激活剂。令人振奋的是，在 APAP 中毒小鼠模型中，延迟的 NAC 治疗仅有 50% 的存活率，而 TH10785 单药治疗可将存活率提升至 90%。更神奇的是，TH10785 与 NAC 联用，实现了 100% 的存活率！
机制研究表明，TH10785 通过激活 OGG1，有效清除了 mtDNA 上的 8-oxoG 修饰，将 Z-DNA 重新扭转回正常的 B-DNA 构象，从而从源头上阻断了 ZBP1 的激活和后续的凋亡。
意义与展望
这项研究首次揭示了“氧化 mtDNA → B-Z DNA 构象转换 → ZBP1 识别 → MAVS-caspase-8 凋亡”这条全新的 APAP 相关肝毒性核心通路。它不仅解答了为何 NAC 在“黄金窗口” 8 小时后失效（因为损伤核心已从直接的氧化应激转变为 DNA 构象依赖的凋亡信号），更重要的是，该研究发现了 OGG1 激活剂TH10785这一极具潜力的治疗新策略。
该研究为众多因错过 NAC 最佳治疗窗口而陷入绝境的急性肝衰竭患者带来了新的希望。未来，靶向 ZBP1-Z-DNA 信号轴或 OGG1 的疗法，有望成为对抗 APAP 及其他药物性肝损伤的强大武器。
论文链接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.04.0029
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