撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

不同器官衰老的速度各不相同，但某些器官/组织中减缓衰老的保护机制，目前仍不清楚。

2026 年 5 月 12 日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）陈华江教授、胡博副教授、田野副教授、吴晓东副教授及空军军医大学西京医院高博副教授作为共同通讯作者，在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为：Hypoxia-induced autophagic degradation of HIF-1α attenuates cellular aging and extends mammalian lifespan 的研究论文。

该研究表明，缺氧诱导的 HIF-1α 自噬降解，可减轻细胞衰老并延长哺乳动物寿命。在此基础上，研究团队开发了小分子化合物HATC，该化合物能“劫持”细胞自噬系统，靶向降解 HIF-1α。在老年小鼠中，HATC 能够广泛降低多个器官中的 HIF-1α 水平，改善一系列年龄相关病理状况，并显著延长了中位寿命（延长约 14%）和最大寿命（延长约 12%）。

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在这项最新研究中，研究团队通过将跨组织比较应用于衰老的分子读数，发现椎间盘（IVD） 的衰老速度显著慢于其他组织。研究团队进一步揭示，椎间盘衰老缓慢归因于其独特的持续性缺氧微环境，以及髓核细胞中 Optineurin蛋白介导的、针对HIF-1α的选择性自噬降解。这形成了一个“缺氧-HIF-1α 降解”的负反馈循环：虽然环境缺氧，但细胞能主动清除 HIF-1α 蛋白，避免了因 HIF-1α 异常累积而引发的细胞应激和衰老。这一发现也挑战了“缺氧必然导致 HIF-1α 累积和损伤”的传统观点。

在此基础上，研究团队开发了一种名为HATC（HIF-1α-targeting autophagy-tethering compound，靶向HIF-1α 的自噬衔接化合物）的小分子化合物，该化合物能“劫持”细胞自噬系统，靶向降解 HIF-1α。

在老年小鼠中，每周全身性给予 HATC，能广泛降低多个器官中的 HIF-1α 水平，改善一系列年龄相关病理状况，并显著延长了中位寿命（延长约 14%）和最大寿命（延长约 12%）。该研究定义了一条新的长寿调控信号轴——缺氧→HIF-1α 降解→延缓衰老，并将HATC确立为一种有潜力的延长健康寿命的抗衰老策略。

该研究从观察现象（椎间盘衰老减缓）入手，深入揭示机制（缺氧诱导的 HIF-1α 自噬降解），进而创造工具（HATC 化合物），并最终在动物模型中验证效果（延长寿命、改善健康）。该研究完整地展示了一个从基础生物学发现到潜在治疗策略的转化研究闭环，为理解和干预衰老提供了全新的视角和强有力的工具。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01124-z

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