Nature Aging：长征医院发现靶向HIF-1α可减缓衰老并延长寿命|hif|上海长征医院|细胞|缺氧

不同器官的衰老速度各不相同，但某些组织中减缓衰老的保护机制仍不清楚。

2026年5月12日，来自海军军医大学长征医院的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Hypoxia-induced autophagic degradation of HIF-1α attenuates cellular aging and extends mammalian lifespan”的文章。

该研究通过对衰老分子指标进行跨组织比较，发现椎间盘衰老较慢。具体来说，椎间盘的衰老速度与其持续的低氧环境密切相关，并且椎间盘能够通过视神经蛋白介导的选择性自噬降解髓核细胞中的缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），从而将缺氧与HIF-1α的积累解耦，并限制细胞应激。

此外，研究人员还开发了一种靶向HIF-1α的小分子自噬锚定化合物（HATC），在老年小鼠中，全身性给予HATC可降低多个器官中的HIF-1α水平，改善一系列与年龄相关的病理，并显著延长中位寿命（约14%）和最大寿命（约12%）。

研究人员首先利用小鼠的RNA测序数据开发了一种“基于小鼠转录组的器官衰老时钟”（MTO-Age），用于评估不同组织的衰老情况，发现对于大多数组织来说，预测年龄与实际年龄同步增长，而椎间盘的预测年龄随年龄增长的幅度则小得多。实验进一步表明，与9月龄小鼠相比，18月龄小鼠的椎间盘与其他器官相比，与年龄相关的转录组变化也相对较少。

椎间盘在整个生命周期中持续保持内在缺氧状态，而其他器官仅在老年个体中出现局部缺氧。有趣的是，HIF-1α在其他器官的缺氧区域积累，但在椎间盘中，主要在髓核细胞内，其水平在所有年龄段均保持较低且稳定，表明椎间盘具有独特的机制，能够阻止持续缺氧条件下HIF-1α的积累。值得一提的是，HIF-1α 水平升高会促进椎间盘衰老。

紧接着，研究人员探究了椎间盘中的 HIF-1α 信号通路是如何调控的，发现低氧对于椎间盘维持较低的HIF-1α水平至关重要，机制上，缺氧会通过自噬诱导椎间盘中HIF-1α降解。

鉴于维持椎间盘中低水平的HIF-1α具有抗衰老作用，研究人员开发了促进HIF-1α的降解的化合物HATC并证明其可有效降解HIF-1α。体内实验表明，使用HATC可在2周内显著降低椎间盘中的HIF-1α水平，并且减轻了与年龄相关的椎间盘退变。

最后，研究人员探究了HATC延缓延长寿命的能力，发现与对照组相比，HATC 显著延长了小鼠的寿命，其中中位寿命延长了 14%，最大寿命延长了 12.1%。此外，HATC 还减轻了与年龄相关的体重增加，并改善了机体多种健康状态。