Cell Metab丨洪洁团队揭示菌源磷酸转酮酶增强抗TNF抗体治疗炎症性肠病疗效|tnf|免疫|全国肿瘤|抗体|治疗|洪洁|炎症性肠病|结肠炎

炎症性肠病（ inflammatory bowel disease ，IBD）是一类以慢性、复发性肠道炎症为主要特征的免疫介导性疾病，包括溃疡性结肠炎（ ulcerative colitis ， UC ）和克罗恩病（ Crohn’s disease ， CD ）。抗肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor, TNF ）抗体是目前中重度 IBD 治疗的重要生物制剂，已显著改善了部分患者的临床结局。然而，仍有相当比例患者存在原发性无应答或继发性失应答，限制了抗 TNF 治疗的进一步获益。因此，阐明影响抗 TNF 抗体疗效的关键因素，并开发提高治疗应答的新型干预策略，是 IBD 治疗领域亟待解决的问题。近年来，肠道菌群被认为是影响 IBD 发生发展及疗效的重要因素，但特定菌群成分如何通过宿主免疫代谢通路调节抗 TNF 抗体疗效，仍缺乏系统研究。

2026年5月13日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科洪洁团队于Cell Metabolism发表题为MicrobialPhosphoketolasePromotes HistoneLactylationto Improve Anti-TNF Therapy Efficacy in Inflammatory Bowel Disease的研究论文。研究团队从肠道菌群调控抗TNF抗体疗效这一临床问题出发，结合患者粪便宏基因组测序、动物模型验证及随机对照临床试验等一系列研究方法，揭示了菌源宿主同工酶——磷酸转酮酶（ phosphoketolase ，PKT）增强IBD抗TNF疗效的作用及分子机制。

本研究首先通过粪菌移植实验证实，临床缓解组 IBD 患者肠道菌群可增强小鼠对抗 TNF 抗体治疗的敏感性。进一步对临床缓解和未缓解患者治疗前粪便样本进行宏基因组测序，发现 PKT 在缓解组中显著富集。体内功能验证显示，过表达 PKT 的大肠杆菌（ E. coli (PKT) ）能够显著增强抗 TNF 抗体在结肠炎小鼠中的疗效，提示 PKT 是肠道菌群促进抗 TNF 抗体疗效的关键功能蛋白。进一步研究发现，细菌可通过外膜囊泡将 PKT 包裹并递送至宿主细胞，灌胃 E. coli (PKT) 来源的外膜囊泡在多种结肠炎模型中均可显著增强抗 TNF 抗体疗效。

在机制层面，本研究发现 PKT 在巨噬细胞内保持代谢酶活性，重塑葡萄糖代谢，促进 3- 磷酸甘油醛和乳酸生成，进一步诱导组蛋白 H4K12la ，激活 SLC6A4 转录。 SLC6A4 编码 5- 羟色胺（ 5-hydroxytryptamine , 5-HT ）转运体，促进巨噬细胞摄取并代谢 5- HT ，增加终产物 5- 羟基吲哚乙酸（ 5- hydroxyindoleacetic acid , 5-HIAA ）生成。 5-HIAA 可直接结合并抑制肿瘤坏死因子 α 转换酶活性，导致巨噬细胞表面跨膜型 TNF （ transmembrane TNF , tmTNF ）升高、可溶型 TNF （ soluble TNF, sTNF ）释放减少。进一步研究显示， tmTNF 可通过 TNFR2 信号促进 Treg 细胞增殖和分化。上述结果共同揭示了 PKT 调控宿主免疫代谢通路增强抗 TNF 疗效的关键机制。

在临床转化层面，本研究通过宏基因组数据鉴定出双歧杆菌为缓解组患者肠道中丰度最高的 PKT 编码菌。进一步开展了为期 14 周的小规模随机对照临床试验，纳入中重度活动性 UC 患者和 CD 患者各 20 例，结果显示，与抗 TNF 抗体单药治疗相比，联合双歧杆菌活菌胶囊治疗可使患者临床表现、内镜下黏膜愈合、组织病理学检测改善更为显著。

综上，本研究从菌群功能蛋白发现、宿主免疫代谢调控到临床联合治疗验证，系统阐明了PKT增强抗TNF抗体疗效的机制，为改善IBD患者抗TNF抗体疗效提供了新的理论依据和潜在干预策略。

本研究由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科洪洁研究员、仁济医院上海市肿瘤研究所宣宝琴副研究员、仁济医院消化科曹芝君主任医师和徐锡涛副主任医师担任共同通讯作者。仁济医院消化科博士生蒋怡、马燕如（现就职于浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、宁立军，复旦大学附属中山医院副主任医师吴昊，广州市第一人民医院主任医师黄红丽，上海儿童医学中心主治医师沈楠，陆军军医大学第二附属医院主任医师谢霞为共同第一作者。本研究得到了中国科学院院士、仁济医院消化科房静远教授的大力支持。仁济医院消化科陈豪燕研究员在研究过程中提供的重要帮助与支持。

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00150-6

制版人：十一

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