生物体时刻面临着来自环境的氧化胁迫。对于致病菌而言，宿主巨噬细胞产生的活性氧（ ROS ）是其胞内生存过程中面临的第一道致命关卡。长期以来，科学家们对细菌抗氧化防御系统的认知多集中于 OxyR 等经典调控通路。然而，细菌基因组中大量功能未被注释的保守蛋白家族是否编码未知的抗氧化机制，长期悬而未决。
近日，山东第一医科大学附属省立医院 / 基础与临床医学院 李冰清团队 在 Nature Communications 发表题为 ROS-sensing transcription factor YchJ regulates RssB-RpoS pathway to protect Salmonella against oxidative attack by macrophages 的研究长文， 首次系统阐明了一个此前功能完全未知的蛋白 YchJ 的核心功能与分子机制，发现它是一种全新的活性氧感受转录因子，对沙门 菌 抵御巨噬细胞氧化杀伤至关重要 。
值得关注的是， YchJ 属于 UPF0225 这一庞大的未注释蛋白家族。该家族在细菌中广泛分布，成员超过 14,000 个，尤其在 变形菌门致病菌 中高度保守，但其结构与功能始终是领域内的一块空白。 该研究以沙门菌中该家族成员 YchJ 为对象，揭开了这一 “ 沉默 ” 家族的首个功能注释。
研究团队发现，当沙门 菌 遭遇过氧化氢胁迫或在巨噬细胞内面临氧化爆发时， YchJ 蛋白能够直接作为感受器感知活性氧信号。从机制上讲，活性氧可诱导 YchJ 通过其第 149 位半胱氨酸形成分子间二硫键，从而发生可逆的二聚化。这一构象开关使得 YchJ 蛋白 C 端富含碱性氨基酸的区域得以识别并结合到 rssB 基因启动子区的一段回文序列上，直接充当转录抑制因子下调 RssB 的表达。而 RssB 正是负责将全局压力调控因子 RpoS “ 押送 ” 至 ClpXP 蛋白酶体降解的接头蛋白。因此， 活性氧激活 YchJ ，通过 RssB-RpoS 这一信号轴稳定了 RpoS 蛋白水平，进而上调 SodC 、 KatE 等关键抗氧化酶的表达，赋予细菌强大的抗氧化生存能力 。
图 1 YchJ 介 导的 ROS 感知及抗氧化信号通路激活
值得注意的是，这一以 YchJ 为氧 化感受 核心的调控通路，在功能上独立于经典的 OxyR 系统，并在应对持续性氧化胁迫和巨噬细胞感染时展现出独特的适应优势。进一步的 “ 双重转录组 ” 分析也证实， YchJ 不仅能重塑沙门 菌 自身的抗氧化代谢网络，还会显著干扰宿主细胞的免疫相关信号通路 ，从一个全新的维度诠释了病原菌与宿主间的攻防博弈。
该项研究不仅系统解答了 “UPF0225/ YchJ 的身份、功能与作用机制 ” 这一长期悬而未决的核心科学问题，更重要的是，揭示了一种全新的氧化还原信号感知与转录调控模式：通过可逆的二硫键形成作为 “ 分子卡扣 ” ，实现对转录因子活性的动态调控。鉴于 YchJ 同源蛋白在多种致病菌中高度保守且其生物学功能尚未被揭示，这一新发现的抗氧化信号通路，为未来开发非杀菌型的新型抗毒力因子药物提供了潜在靶点。
山东第一医科大学 王玮玮 副研究员 、 2022 级硕士研究生 袁西露 及山东大学 肖雨萌 博士为论文共同第一作者， 李冰清教授 为通讯作者，山东第一医科大学为唯一通讯单位。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72842-6
制版人： 十一
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