Adv Sci | 邓成/来珊珊/姚兵/陈莉/郑华平合作揭示卵巢巨噬细胞GPR183为OHSS治疗新靶点|ohss|免疫性疾病|姚兵|巨噬细胞|来珊珊|炎症|邓成|郑华平|陈莉(网球运动员)

卵巢过度刺激综合征（ OHSS）是辅助生殖技术高发且危害性大的医源性并发症，主要表现为卵巢囊性增大、血管通透性增加及腹水生成，重症病例甚至危及患者生命。临床研究发现，携带促卵泡激素受体（FSHR）功能获得性突变的人群，罹患OHSS的风险会大幅攀升。有意思的是，自然界梅花雀科（Estrildidae）这类小型雀形目鸟类，天然携带与人类OHSS高风险相关的FSHR p.Thr449Ala突变，却并不表现出OHSS 相关病理特征。这种天然的进化适应特性，为科研人员解析 OHSS发病机理、挖掘潜在治疗靶点提供了极具价值的研究方向。

近日，四川大学华西医院高原医学中心邓成教授、南京师范大学生命科学学院来珊珊副教授、东部战区总医院生殖医学科姚兵与陈莉教授、华西医院郑华平助理研究员合作，在Advanced Science发表了题为Natural Resistance to Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Estrildid Finches Reveals Macrophage GPR183 asa Potential Therapeutic Target的研究论文。该研究以进化医学(达尔文医学)为切入点，借助跨物种单细胞测序技术，系统揭示了梅花雀科鸟类卵巢免疫微环境维持低炎症稳态以适应致病性FSHR突变的进化机制，并首次识别出巨噬细胞GPR183作为OHSS精准干预的新型药物靶点。

研究团队对梅花雀科和非梅花雀科鸟的卵巢开展单细胞RNA测序分析后发现，巨噬细胞是卵巢组织中占比最高的免疫细胞，也是不同物种间转录组差异最显著的细胞类群。结果显示，梅花雀科鸟类卵巢巨噬细胞内， IL6、IL1B 等促炎细胞因子表达水平明显下调，而SMPDL3A、MPEG1、EPSTI1等参与免疫稳态调控的基因则显著高表达。正是这种低炎症反应、高免疫稳态的卵巢微环境，成为梅花雀科鸟类抵御致病性FSHR突变的核心免疫基础。

为进一步印证巨噬细胞在维系卵巢免疫稳态中的关键作用，研究人员利用氯膦酸脂质体特异性消融梅花雀科鸟类的卵巢巨噬细胞。结果显示，巨噬细胞的缺失导致原本天然抵抗 OHSS的梅花雀科鸟类出现OHSS样病理特征，包括卵巢重量显著增加、雌二醇水平升高及炎症反应增强。这一结果表明，巨噬细胞在构建和维持卵巢的免疫稳态中占据核心地位。

在此基础上，团队先后构建大鼠 OHSS模型与 Fshr449A基因敲入小鼠模型，深入开展验证。研究发现，在OHSS病理进程中，卵巢巨噬细胞发生剧烈的转录组重组，其中IL1A、IL1B、IL6等多种炎症因子表达显著上调。通过跨物种单细胞数据整合分析，研究团队锁定了一个在巨噬细胞中高度富集、且在进化上相对保守的关键分子——GPR183。

后续功能实验验证，利用 GPR183天然激动剂7α,25-OHC干预OHSS模型大鼠，可有效降低大鼠卵巢重量、下调血管内皮生长因子（VEGF）水平及雌二醇含量，显著改善卵巢组织的病理学形态。从分子机制上看，激活 GPR183一方面能直接抑制卵巢巨噬细胞中多种促炎因子的表达，同时调控经典的cAMP/PKA/CREB信号通路，进而重塑巨噬细胞与卵巢内皮细胞、基质细胞之间的通讯网络，最终恢复卵巢的免疫稳态。此外，实验还发现，若剔除卵巢巨噬细胞， GPR183激动剂对OHSS的保护疗效会完全消失，说明该靶点的治疗作用高度依赖巨噬细胞。