Natrue重磅：脑中风有救了！维持小胶质细胞修复功能，促进中风恢复|免疫|小胶质细胞|炎症|脑中风|脑损伤|脑细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

脑损伤后会有一个自发的大脑恢复机制以改善神经功能缺损，然而，这种自发恢复具有短暂性，通常在短短数月内就消退，使脑损伤（例如中风）幸存者终身遭受神经功能缺陷。小胶质细胞在这个自发恢复过程中发挥着至关重要的作用；然而，导致大脑自发恢复能力下降的细胞和分子机制，目前仍不清楚。

2026 年 5 月 13 日，东京科学大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery 的研究论文。

该研究发现，大脑中的免疫细胞——小胶质细胞——在中风数月后仍对神经修复发挥着关键作用，而靶向抑制转录调控因子ZFP384能够维持小胶质细胞的修复功能，从而增强中风后的恢复。

这项具有里程碑意义的研究不仅揭示了中风后损害小胶质细胞修复功能的转录抑制机制，还为旨在延长和增强神经恢复的创新免疫疗法奠定了基础，并提出了基于反义寡核苷酸疗法（ASO）的治疗策略，为全球中风幸存者开启了改写生命结局的新篇章。

脑损伤，尤其是卒中（Stroke，俗称中风），是全球导致严重残疾的主要原因，并且会缩短健康预期寿命。

中风会引发急性有害炎症和脑肿胀，从而恶化患者预后。因此，大多数研究工作都集中在急性治疗手段的开发以及中风的预防上。当中风患者度过急性损伤期后，大脑炎症在中风发作约 1 周后消退，自发的大脑恢复机制会改善神经功能缺损。康复治疗是一种标准方法，用于促进脑损伤后的恢复机制，并改善功能预后。然而，能够促进这些恢复过程的治疗药物尚未研发出来。

在中风的人类患者和动物模型中，脑损伤后几个月内，自发恢复过程通常会消失。然而，削弱脑细胞修复功能的细胞和分子机制仍有待阐明。如果大脑恢复不完全，残留的神经功能缺损会导致永久性的不良后果，并对患者的一生造成影响。

因此，目前存在一个尚未满足的需求——确定能够延长大脑细胞修复功能的治疗靶点，以实现可持续的大脑恢复。

近期的研究揭示了大脑髓系细胞的异质性，这些细胞对于维持大脑稳态至关重要，并且能够迅速对各种大脑压力作出响应。严重的脑组织损伤（例如中风）会激活这些髓系细胞，引发炎症并加剧脑损伤。

中风发作后不久，小胶质细胞（Microglia）会迅速被激活，从而引发炎症。然而，在一周之内，它们就会转变为在炎症消退和神经修复中发挥多方面作用，并有助于中风后的恢复。

IGF1是小胶质细胞产生的一种具有代表性的神经营养因子，可促进突触生成和髓鞘再生。IGF1 通过作用于神经元和神经胶质细胞来发挥其神经营养作用，从而调控突触可塑性，并促进少突胶质细胞介导的髓鞘再生，因此，IGF1 在促进脑损伤后的功能恢复方面具有关键作用。除了 IGF1，修复性小胶质细胞还会产生 SPP1、NENF、GDF 和 FGF 等神经营养因子，这些因子也可能有助于脑损伤后的神经修复。鉴于其持续的修复特性，IGF1 的生成可作为小胶质细胞修复表型的可靠标志。

之前有研究显示，小胶质细胞的耗竭会加重中风后的神经元损伤。然而，还有研究表明，脂滴堆积的衰老的小胶质细胞具有有害作用。因此，哪一种小胶质细胞群对于中风后的恢复至关重要，仍有待确定，而澄清这一问题，对于识别大脑疾病的可操作治疗靶点十分重要。

迄今为止，修复性脑细胞的细胞命运一直难以捉摸。髓系细胞的修复功能减弱后，它们可能会通过细胞凋亡或迁移从受损的大脑中消失；也有可能留在受伤的大脑中成为失去修复功能的失常细胞。或者成为记忆髓系细胞，在这种情况下，其基因表达谱与稳态髓系细胞的相似。

近期的实验和临床技术的新手段，例如全面基因表达分析和寡核苷酸治疗，使得对小胶质细胞功能的研究和调控成为可能。在这项最新研究中，研究团队探究了修复性小胶质细胞的细胞命运，以促进开发延长其在中风恢复过程中有益作用的疗法。

研究团队通过细胞命运分析表明，中风后修复性小胶质细胞即使失去了有益功能，仍会在大脑内持续存在，在这些细胞中，ZFP384被确认为一个关键的转录调控因子，它会降低与恢复期相关的基因的表达，使小胶质细胞功能失调，丧失其修复功能。从机制上来说，ZFP384减弱了YY1介导的染色质相互作用，这种相互作用对于诱导小胶质细胞中这些修复基因的表达是必需的。

靶向 Zfp384 的反义寡核苷酸（ASO）能够维持小胶质细胞广泛的神经修复作用，并增强缺血性中风后的恢复，即使是在中风的慢性期也是如此。更重要的，ASO 的治疗不仅实现了分子层面的恢复，还实现了行为层面的恢复，接受治疗的缺血性中风小鼠模型表现出感觉运动功能和认知能力的改善。

因此，能够防止修复性免疫丧失（即免疫细胞有益的修复功能丧失）的疗法，可以延长大脑功能恢复的时间。