Cell子刊：金旭/李稳/郑晖合作开发人工外泌体，多管齐下治疗脓毒症|nv|人工外泌体|免疫性疾病|李稳|治疗|炎症|细胞|脓毒症|金旭

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

脓毒症是一种危及生命的疾病，是住院患者发病和死亡的主要原因。它的特征是免疫系统对感染的反应严重失调，表现为过度炎症和免疫抑制的并存失衡，这增加了其临床管理的复杂性和难度。在脓毒症急性期，免疫系统对感染反应过度，导致促炎细胞因子和介质的过度释放。这种不受控制的“细胞因子风暴”会引发内皮功能障碍、微循环紊乱，并造成广泛的组织损伤，最终发展为危及生命的多器官功能障碍综合征（MODS）。随着脓毒症的发展，免疫反应转向免疫抑制，表现为免疫反应减弱，这增加了继发感染的风险，并进一步加剧了恶性循环。

目前，脓毒症的治疗仍以支持性治疗为主，包括控制感染源、及时使用抗生素、对器官功能障碍进行支持性护理等简单措施，尚无能够有效应对免疫失调并持续改善脓毒症患者预后的治疗干预手段。

2026 年 5 月 14 日，中国医学科学院肿瘤医院金旭教授、中国医学科学院生物医学工程研究所李稳研究员、中国医学科学院肿瘤医院郑晖教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Artificial exosomes synergistically reshape sepsis immune homeostasis by modulating neutrophil fate and blocking PD-1/PD-L1 的研究论文。

该研究开发了一种人工外泌体纳米诱饵（AT@NV-PD1），能够多管齐下，清除功能失调的中性粒细胞、阻断 PD-1/PD-L1 以逆转 T 细胞耗竭、抑制促炎细胞因子的产生，重塑脓毒症免疫稳态，代表了一种通过精准调控中性粒细胞命运和重建免疫平衡来治疗脓毒症的新方法。

脓毒症治疗的关键挑战在于其复杂的免疫微环境，表现为炎症过度反应与免疫抑制并存。这种失衡是由中性粒细胞的表程序性死亡失调以及 PD-1/PD-L1 免疫检查点异常激活共同驱动的。

因此，精准调控中性粒细胞命运以及阻断 PD-1/PD-L1 免疫检查点，是极具前景的脓毒症治疗策略。

在这项研究中，研究团队设计并构建了一种工程化细胞来源囊泡，采用精准调控功能失调中性粒细胞命运和阻断 PD-1/PD-L1 免疫检查点的双重策略，旨在恢复脓毒症中的免疫稳态。这些囊泡被称为人工外泌体纳米诱饵（AT@NV-PD1），其具有响应性白蛋白纳米核心，负载细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI），同时其表面通过基因工程过表达 PD-1。

这种独特的设计，使其具备了多种治疗功能。具体而言，囊泡表面的 PD-1 能够选择性地与衰老样中性粒细胞上过度表达的 PD-L1 结合。这有助于将 CDKI 靶向递送至这些功能失调的中性粒细胞，促进其受控凋亡，从而减少因中性粒细胞功能受损而导致的长期炎症和组织损伤。除了引导靶向药物递送外，其表面的 PD-1 还能竞争性地与中性粒细胞上的免疫抑制性 PD-L1 结合，破坏 PD-1/PD-L1 免疫抑制信号轴，缓解 T 细胞耗竭。此外，囊泡还充当了纳米诱饵，吸附并中和循环系统中的过量炎症介质，从而进一步抑制炎症风暴。

在脓毒症小鼠模型中，研究团队证明了 AT@NV-PD1 有助于及时清除功能失调的中性粒细胞，并抑制促炎细胞因子的产生和中性粒细胞外诱捕网（NET）的形成，从而减轻过度炎症负担。此外，AT@NV-PD1 还逆转了 T 细胞耗竭，并促进免疫功能恢复。通过将靶向 CDKI 递送介导的中性粒细调控与靶向 PD-1/PD-L1 免疫抑制信号轴的干预措施协同结合，AT@NV-PD1 对脓毒症引起的器官损伤表现出强大的保护作用，不仅减轻了严重脓毒症小鼠的多器官功能障碍和早期死亡率，还降低了继发性感染和晚期死亡的风险。