当你伏案工作时，椎间盘承受的压力大约是站立时的1.4倍；当你弯腰搬起重物，这个数值会瞬间飙升至2倍以上[1]。椎间盘时常承受着超出体重数倍的负荷，越来越多人被腰痛、椎间盘突出等问题困扰。
但你可能想不到，椎间盘（IVD）其实是身体里衰老速度最慢的器官之一。科学家“偷师”它的这套抗衰机制，开发了一种小分子药物，直接在小鼠身上延寿14%，并改善了多种年龄相关问题[2]！
椎间盘的长寿秘密是什么？这个让小鼠老得慢的药是如何诞生的？离我们还有多远？今天就来拆解下这项最近发表在《Nature Aging》上的研究。
“苦力担当”椎间盘，老得却很慢！
研究人员评估不同器官的年龄后，发现椎间盘拥有天生的“慢老体质”。
他们利用小鼠的RNA测序数据，开发了一个小鼠转录组衰老时钟（MTO-Age）：不同基因会随衰老变得活跃或沉默，AI通过分析这些表达模式，就能估算出某个组织的生物年龄。
分析不同器官样本后发现：大多数器官的预测年龄都高于实际年龄（年龄加速度为正值，意味着老得更快），而椎间盘的预测年龄则低于实际年龄（年龄加速度多为负值，且为所有器官中最低）。就是说，从基因表达层面看，椎间盘比其它部位老得更慢
图注：椎间盘的年龄加速度显著低于心脏、肝肾等器官，老化进程最为缓慢。
不只看了基因，研究者还从六个维度（细胞外基质、细胞衰老、炎症因子、端粒、DNA损伤、线粒体）进行了综合评分，椎间盘的衰老负担评分最低，说明它积累的衰老相关损伤最小。
图注：椎间盘的综合衰老负担评分最低。
但椎间盘退变这么常见，却是身体里老得最慢的器官之一，这其中隐隐的矛盾感该如何解释？
其实，人类椎间盘退变很大程度上是累出来而不是老出来的。腰椎承重大、活动频繁，长期受力不均就容易出毛病；而四肢行走生物如小鼠，每个椎间盘的轴向负荷较低，沿脊柱分布更均匀，能更纯粹地反映自然老化。
那椎间盘有什么独门绝技，能让它如此抗老？
缺氧催老？椎间盘表示不服
先了解下椎间盘，它是人体最大的无血管器官，长期处于极端缺氧环境。考虑到氧气与衰老的复杂关系，椎间盘的慢老很可能就和它的缺氧特征有关。
于是，研究人员对椎间盘进行检测并锁定了关键分子：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）。它能感知氧气变化，在缺氧时稳定积累，启动适应程序，帮助细胞在低氧环境下生存。但如果HIF-1α持续泛滥，就会加速细胞老化、诱发慢性炎症。
因此，通常情况是越缺氧，HIF-1α越高，老得越快。这一点也在小鼠肝脾等器官中得到了印证。唯独椎间盘有点反常，明明极端缺氧，HIF-1α水平却始终稳定较低。这背后一定有什么特殊机制。
图注：HIF-1α在其它器官的缺氧区域积累，在椎间盘中保持相对较低且稳定的水平。
经排查后发现，椎间盘的HIF-1α水平低，是因为它一边生成、一边被自噬降解，来不及积累。一个叫OPTN的自噬受体蛋白在这个过程中充当了向导，专门负责识别被回收标签（Lys63泛素链）标记的HIF-1α，并将其送入自噬系统处理。
图注：(a)1%低氧下HIF-1α蛋白水平最低，降解增强；(b)低氧下HIF-1α与自噬受体OPTN共定位，OPTN介导其识别。
所以，椎间盘在极端缺氧下的生存策略可以概括为：利用自噬，精准清除缺氧带来的催老因子。
偷师椎间盘，让全身共享慢老秘诀
事已至此，不偷师一下岂不是太可惜了。
研究人员复制这个自噬机制，设计了小分子药物HATC。它的一头牢牢抓住HIF-1α，另一头粘住自噬小体上的LC3蛋白，从而把HIF-1α强行拖进自噬系统降解。
图注： HATC作用机制示意图。
在老年小鼠身上一试，其中位寿命延长14%，最长寿命延长约12%。脂肪肝、骨质疏松、肺气肿、慢性炎症等与年龄相关的健康问题都显著改善——肝脏脂肪堆积减少，炎症因子IL-6和G-CSF明显减少，骨密度和肺泡结构得到保护。
图注：HATC疗效部分展示：延长小鼠寿命，减少炎症因子。
而且，HATC没有明显毒副作用。传统抑制HIF-1α的药物虽然也能延寿，但会彻底关掉细胞的缺氧应急反应，导致小鼠无法耐受低氧环境；而HATC只清理多余HIF-1α，不堵死生产源头，确保细胞在真正需要时仍能紧急合成。
当然，目前还是小鼠实验，距离人用尚需时日。但这个从椎间盘偷师来的思路，目前展现出的抗衰潜力还是比较可观的。
缺氧是敌是友？得看谁在用
椎间盘不是唯一衰老缓慢的器官。比如大脑中海马体在高龄仍能产生新神经元[3]，这说明不同组织可能有各自的抗老密码，深挖一下说不定也能为其它器官所用。
椎间盘的慢老离不开缺氧，正是长期缺氧环境，才触发了自噬降解HIF-1α。同样无血管的晶状体也是如此：低氧环境通过自噬机制保护晶状体蛋白，延缓老化，与椎间盘如出一辙[4]。
图注：晶状体与椎间盘类似的自噬机制。
但缺氧与衰老的关系并非如此简单。轻度缺氧可能通过维持染色质完整性延缓衰老；长期缺氧会加速免疫系统老化[5-6]。剂量、时长、以及哪个器官在承受缺氧，都在决定最终结局。
这时候再看高海拔地区人群就很有意思了。长期缺氧对他们而言本是一种促衰压力，但他们在演化中形成了一套特殊防御机制：HIF-1α-BNIP3/NIX介导的线粒体自噬，靠它清理受损线粒体，缓解缺氧带来的炎症和细胞凋亡[7]。
所以，身处缺氧环境，细胞有没有能力控制HIF-1α水平是关键。椎间盘既懂得利用缺氧，又练就了收拾残局的本事，这便是它慢老的秘密。
[本文的名称是《Hypoxia-induced autophagic degradation of HIF-1α attenuates cellular aging and extends mammalian lifespan》，发表于《Nature Aging》期刊，通讯作者是上海长征医院陈华江教授、胡博副教授、田野副教授、吴晓东教授及西京医院高博教授。第一作者是上海长征医院杨晨、徐增、何沙潼、郑根江。本研究资助来源:国家自然科学基金（批准号82472492和82072469，H.-JC.；批准号82572816、81902234和82272531，B.H.；批准号82102627，X.L.；批准号81972088和82002335，P.C.；批准号82172470，Y.-H.W.；批准号82072471，Y.T.；批准号82072485，X.-D.W.），国家自然科学基金优秀青年基金（批准号82220406，B.G.）等]
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