Cell｜李文辉团队发现乙肝病毒胞内受体SCARF2|hbv|世界肝炎日|乙肝病毒|免疫|受体|李文辉(1972年)

温馨提示：文末附编后记。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球最重要的病毒性肝病之一。在中国，乙肝尤其具有特殊公共卫生意义： WHO 中国资料显示，中国约有 8700 万慢性 HBV 携带者，约占全球慢性 HBV 携带者的三分之一；乙肝和丙肝感染每年导致中国超过 38 万例癌症相关死亡。近年来，得益于新生儿乙肝疫苗和母婴阻断，中国儿童 HBV 感染率已显著下降， 2020 年全国血清学调查显示 1–4 岁儿童 HBsAg 阳性率降至 0.30% ，但中国仍面临巨大的慢性乙肝存量人群和肝硬化、肝癌疾病负担。

对于 HBV 而言，最令人棘手的问题之一在于：病毒进入肝细胞后，可在细胞核内形成共价闭合环状DNA，即cccDNA。cccDNA是HBV持续感染和复发的重要分子基础，也是目前难以彻底清除HBV的重要原因。因此，理解 HBV 如何进入肝细胞、如何穿越胞质、如何抵达细胞核，对于开发新型抗乙肝策略具有基础和转化意义。

2012 年，北京生命科学研究所（NIBS）李文辉团队在eLife报道（谷歌学术引用超过2700次），钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白NTCP是 HBV 的功能性受体（也是丁肝HDV的受体），这一发现首次解决了 HBV 如何特异性感染人肝细胞的关键问题，也奠定了后续 HBV 体外感染体系和入胞机制研究的基础。 2017 年，李文辉和隋建华团队进一步还是在eLife杂志报道了NTCP的人源中和抗体 2H5-A14 ，可阻断 HBV preS1 与 NTCP 的结合，并以极高效力中和 HBV 感染。

HBV 感染肝细胞的经典过程包括：病毒首先通过包膜 S 区与肝细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖发生低亲和力吸附，随后大包膜蛋白 L 蛋白 preS1 区域与 NTCP 特异性结合，触发病毒内吞。然而，病毒进入细胞之后如何穿越胞质、如何到达核孔复合体、如何释放核衣壳并最终形成 cccDNA ，一直缺乏清晰机制解释。

2026年5月20日，李文辉团队在Cell发表题为 Scavenger receptor class F member 2 is an intracellular receptor for hepatitis B virus 的研究（该工作2025年6月post在预印本bioRxiv上），发现清道夫受体家族成员SCARF2是HBV的胞内受体。该研究提出，细胞表面受体NTCP负责HBV在细胞表面的识别和内吞，而胞内受体SCARF2则在NTCP之后将内吞后的HBV运输至核孔复合体附近，并促进病毒从核衣壳释放，为HBV入核和cccDNA形成提供关键步骤。

为寻找 NTCP 下游的 HBV 入胞因子，研究团队首先筛选了 74 个肝脏特异或高表达膜蛋白（定义高表达的要求是，mRNA肝脏里的表达水平是其他组织的5倍以上），发现膜结合转录因子CREBH可增强 HBV 感染。随后，作者结合 CREBH 过表达和敲低后的转录组数据，筛选出 62 个共同调控基因，并逐一检测这些基因对 HBV 感染的影响。结果显示，只有 SCARF2 能够显著增强 HBV 感染；相反，敲低 SCARF2 则明显抑制 HBV 感染。更重要的是，这一现象不仅存在于HepG2-NTCP细胞中，也可在分化HepaRG细胞和原代人肝细胞中观察到，提示SCARF2并非细胞系特异性假象，而是HBV感染过程中真正需要的宿主因子。

过去 HBV 受体相关研究主要聚焦 preS1 N 端区域，因为该区域负责与 NTCP 结合。此次研究发现，SCARF2并不识别NTCP结合区域，而是通过其胞腔侧EGF-like domains 4–6直接结合HBV L蛋白preS1的69–108位氨基酸区域。作者通过细胞报告系统、 pull-down 、 preS1 肽段免疫沉淀和 BLI 等实验，证明 SCARF2 EGF4–6 结构域与 preS1 69–108 区域存在直接相互作用，亲和力 Kd 约为 58 nM 。

这意味着HBV preS1并不是一个简单的“NTCP结合片段”，而是一个具有多阶段功能的入胞平台： preS1 N 端负责细胞表面的 NTCP 识别， preS1 69–108 区域则负责病毒内吞后与 SCARF2 结合。换句话说，HBV在入胞过程中并不是依赖单一受体完成全部步骤，而是通过“NTCP—SCARF2”两级受体接力完成从细胞表面到核孔附近的转运。

作者进一步发现， preS1 第 90 位残基对于 SCARF2 结合和病毒感染力至关重要。携带 Q89D/S90E 突变的 HBV 失去 SCARF2 结合能力并丧失感染性，而某些自然存在的变体反而可增强感染能力。这一发现不仅精细定位了 SCARF2 识别位点，也提示 preS1 69–108 区域可能是未来设计新型入胞抑制剂的重要靶区。

在机制层面，作者利用 PLA 、 HBV DNA-FISH 、免疫荧光、超分辨显微成像和免疫电镜等方法观察到，内吞后的 HBV 与 SCARF2 在胞质中共定位，并进入 SCARF2 阳性内体。 SCARF2 阳性内体可沿微管运动，并在 HBV 感染后向核膜区域富集。进一步成像显示， SCARF2 位于核孔复合体胞质侧，靠近 Nup153 和 Nup210 标记的核孔结构。这一发现为 HBV 入核前运输提供了清晰空间模型：HBV并不是在胞质中随机扩散后偶然抵达细胞核，而是被SCARF2阳性内体主动运送到核孔复合体附近。对于一个需要将基因组递送入核并形成cccDNA的DNA病毒而言，这种“定向递送”具有高度生物学合理性。

病毒被送到核孔附近并不等于已经完成入核。 HBV 还必须从包膜和内体膜限制中释放核衣壳，才能将其 rcDNA 递送至细胞核。作者发现，过表达 SCARF2 时，胞质 HBV DNA 仅轻度增加，但核内病毒 DNA 尤其 cccDNA 明显增加。进一步分析显示，敲低 SCARF2 可将核孔附近内体中的核衣壳释放效率从对照组的 47.2% 降低至 27.5% ；相比之下，敲低 NTCP 主要降低进入细胞的病毒总量，并不明显影响已抵达核孔附近病毒的释放效率。这说明SCARF2并非简单的“运输支架”，而是兼具两重功能：一是将内吞后的HBV运输到核孔复合体胞质侧，二是促进病毒核衣壳从内体中释放，从而为后续入核和cccDNA形成创造条件。

目前慢性乙肝治疗的核心问题是，现有药物可以有效抑制病毒复制，却难以彻底清除cccDNA。正因如此，阻断新感染、阻止 cccDNA 补充、干预病毒入核过程，可能成为未来功能性治愈组合策略中的重要组成部分。

SCARF2 的发现提供了新的潜在干预节点。不过，SCARF2并不像NTCP那样是相对明确的肝细胞表面病毒受体，而是一个胞内膜蛋白，并可能参与宿主细胞自身生理过程。因此，直接广泛抑制SCARF2未必是最理想策略。更合理的方向可能包括：阻断 preS1 69–108 与 SCARF2 EGF4–6 结构域的相互作用，设计针对 SCARF2 结合位点的病毒入胞抑制剂，或干预 SCARF2 介导的病毒特异性内体运输和核衣壳释放过程。

总体而言，这项研究不仅发现了HBV胞内受体SCARF2，更重要的是提出了一个新的病毒入胞模式：HBV 感染并非由单一受体完成，而是由细胞表面受体 NTCP 和胞内受体 SCARF2 共同驱动的连续过程。

尽管中国仍面临巨大乙肝疾病负担，且基础机制研究为下一代抗HBV策略提供了新靶点，但距离真正根治乙肝依然任重道远。当前全球竞争集中于siRNA、基因编辑联合传统药物的鸡尾酒疗法，相关临床试验正如火如荼开展（国内有一批获得高额资本投资的生物医药企业，部分已经进入临床2期）。然而，学界严格区分“功能性治愈”（HBsAg清除）与“彻底根治”（清除cccDNA及整合HBV DNA）。受制于cccDNA的稳定性、整合DNA持续表达抗原及患者免疫耐受等瓶颈，短期内难以突破。然而，基于新型生物技术疗法的问世，也有理由相信未来5-10年内有望实现部分乙肝患者的功能性治愈率。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.045

编后记：虽然李文辉团队2012年发现的NTCP受体在直接推动乙肝临床治疗方面尚未发挥显著作用，但其作为丁肝病毒（HDV）感染的关键受体——HDV的感染依赖于乙肝病毒（HBV）的存在——却催生了另一项重要突破。基于NTCP开发的中和性单抗立贝韦塔（由李文辉于2015年创立的华辉安健公司生产）能够同时阻断HBV和HDV与其受体NTCP的结合，因此对HBV/HDV合并感染人群具有明确临床获益。该药物于2024年获得美国FDA突破性疗法认定，并于2026年获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗伴有或不伴有代偿期肝硬化的慢性丁型肝炎成年患者。

从本土科学发现到中美两国相继获批上市，立贝韦塔的成功为中国生物医药领域的“从0到1”提供了一个优秀的示范。李文辉博士也因此先后获得巴鲁克·布隆伯格奖、未来科学大奖、国际乙肝研究杰出成就奖等多项殊荣，可谓实至名归。然而比较讽刺的是，李文辉博士在NIBS开展独立工作以来在乙肝领域过去从未发过所谓CNS子刊及以上工作（受体和抗体都是发表在eLife），所以今天发表的这边Cell，感觉有些五味杂陈，显得有些所谓的“迟来的肯定”。

另外，值得基础研究同行深思的是另一组数据：2025年国产创新药全年出海交易总金额突破1356亿美元，2026年第一季度即超过600亿美元。然而，在这轮爆发式增长的交易浪潮中，来自国内高校和科研院所的源头科学贡献占比极低。这一尖锐反差不禁让人追问：在“从0到1”的范本十分稀缺的当下，中国生物医药的春天，究竟该由谁来托举？

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）