一天两篇Nature：诺奖得主David Baker通过AI从头设计出大型“准对称”蛋白质笼，可用于生物药递送|二聚体|亚基|生物药|组分|细胞|蛋白质

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2024 年诺贝尔化学奖得主、蛋白质设计先驱David Baker教授，在蛋白质从头设计领域再次取得新突破。

这一次，他的团队在国际顶尖学术期刊Nature上同期发表两篇重磅论文，利用 AI 从头设计了双组分准对称蛋白质笼和单组分准对称蛋白质笼。

究竟是如何做到的？这一切，都要从一场“完美的缺陷”说起。

科学灵感：大自然偏爱“不完美”？

我们都见过足球，说它是球体，但实际上是由 12 个五边形和 20 个六边形缝合而成。如果只用一个完全对称的正六边形去尝试密铺一个球面，是绝对做不到的。这就是数学上的“几何阻挫”（Geometric Frustration）。

自然界的病毒极其聪明，它们早在数亿年前就破解了这个数学难题。为了能用有限的基因编码出巨大的蛋白质外壳（病毒衣壳），病毒打破了绝对的对称性，让同一种蛋白质在不同位置发生轻微的形变，时而构成五边形，时而构成六边形，最终完美包裹住病毒内部的遗传物质。

这种“准对称”（Quasisymmetry）结构，一直让人类工程师艳羡不已。过去，我们也能设计蛋白质笼（protein cage），但往往局限在几十纳米的小尺寸内。要想再扩大，要么设计出来的蛋白质容易团聚成一团浆糊，要么就是尺寸不可控。

而David Baker团队的破局思路非常大胆——既然完美的对称行不通，那就利用“缺陷”，用 AI 设计出会“变通”的蛋白质！

他们提出了巧妙的设计策略：以向内弯曲的六边形为基本单元，当这些六边形在球面上拼装时，系统会自动引入五边形作为“曲率缺陷”来释放应力。随着曲率的变化，蛋白会发生自发的“对称性破缺”，最终形成一个封闭的、大小可调的类球形蛋白质笼。

方案一：双组分系统

在这篇论文中，David Baker、王顺智等设计了一个“三聚体+二聚体”的双组分协同组装系统——三聚体（C3-A）作为稳固的节点（顶点），二聚体（C2-B linker）作为动态的连接杆（边）。

研究团队使用他们之前开发的 AI 蛋白质设计模型RFdiffusion，设计了带有预设弯曲角度的二聚体，当它们与三聚体混合时，就像是有了磁吸力的积木，迅速自组装成蛋白质笼。

这个系统的神奇之处在于它的“尺寸可控性”，通过改变二聚体的弯曲角度（从 40° 微调至 8°），研究团队成功制造出了直径从 40 纳米到超过 200 纳米、分子量高达 50 MDa 的巨大蛋白质笼。这就像调收音机旋钮一样，微小的角度变化，就能精准编程蛋白质笼的最终尺寸。

不仅如此，研究团队还在这些纳米尺寸的蛋白质笼上加载了特定的蛋白结构域，成功在哺乳动物细胞内实现了两大酷炫功能——

装载货物：作为核糖核蛋白复合物（RNP）的递送载体。
细胞探针：充当流变学探针，实时监测细胞内不同大小的蛋白质笼是如何在细胞质中扩散的。

这简直就是一个可编程、可定制、自带靶向功能的多功能“生物快递盒”。这项研究让长期以来令结构生物学家着迷的准对称性得以通蛋白质从头设计实现，并且可立即应用于生物药递送和分子细胞生物学领域。

方案二：单组分系统

如果说双组分系统是默契的二人转，那么第二篇论文面临的则是另一种极致挑战：只用一种蛋白质，组装出同样复杂的准对称结构。

由单一组份构建的最大的完全对称闭合结构是包含 60 个亚基的正二十面体，而病毒可通过准对称性形成包含数百至数千个相同亚基的蛋白质衣壳。由于仅使用单一组分即可实现较大的内部容积，准对称的单一组分组装在生物制剂递送方面具有显著优势。然而，设计这类结构极具挑战性，因为这意味着单一的蛋白质必须像“变形金刚”一样，在不同的位置准确切换成不同的构象，既不能乱套，也不能卡壳。

David Baker团队推测，只要给单一的蛋白质模块预设好曲率和极强的相互作用力，在组装闭合的瞬间，系统为了释放整体应力，会“逼迫”蛋白质自发地发生对称性破缺。