Nat Neurosci | Tau病变新发现：浙江大学莫玮/厦门大学韩家淮等联合揭示Tau病变的内在分子机制和干预手段|介导|凋亡|厦门大学|浙江大学|神经元|细胞|莫玮|蛋白|韩家淮

Tau病变是一类以tau蛋白异常聚集为特征的神经退行性疾病，其主要机制在于tau蛋白的过度磷酸化与错误折叠，进而导致神经元内不可逆的神经原纤维缠结、神经元死亡和丢失、神经炎症和认知或运动功能障碍。常见的Tau病变包括阿尔兹海默症、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆等，目前尚无有效的治疗手段。Tau聚集体的形成推动神经元死亡和丢失、神经炎症、脑萎缩以及认知障碍等病理进程。因此，探究Tau蛋白聚集体推动神经退行性疾病的内在机制，进而开发潜在的干预手段成为当下研究的热点。

2026年5月21日，浙江大学医学院/良渚实验室莫玮课题组联合厦门大学生命科学学院韩家淮院士课题组在《NatureNeuroscience》杂志发表题为“Tau aggregates cause reactivation of transposable DNA elements, leading to Z-RNA–ZBP1-mediated neuronal death”的研究论文，揭示了Tau聚集体介导神经退行性疾病的具体机制和潜在干预手段。该研究发现，Tau聚集体导致转座DNA元件激活并导致Z-RNA-ZBP1介导的神经元坏死性凋亡，靶向ZBP1能有效阻止其病理进程。

首先，研究者发现，9月龄PS19小鼠海马区存在坏死性凋亡而非程序性凋亡，且该信号位于神经元而非胶质细胞。蛋白免疫印迹表明，处于IV和V期Braak stages的阿尔兹海默症患者海马也存在较早期患者显著升高的pMLKL。敲除坏死执行蛋白MLKL能有效抑制神经元死亡、丢失和神经炎症，恢复小鼠抓力、认知和突触功能，表明坏死性凋亡是Tau介导神经退行性病变的重要因素。

为了确定神经元坏死性凋亡是否源自病理性Tau聚集体积累，研究者建立了脑定位Tau加速模型。与9月龄PS19小鼠海马样本类似，该加速模型能很好地诱导多个Tau位点磷酸化、X34形成、神经元坏死性凋亡和胶质增生等病理特征。进一步地，体外原代皮层神经元培养实验结果表明，Tau聚集体能直接促使神经元X34形成且发生坏死性凋亡。类似的结果亦见于体外原代背根节神经元培养系统。

经典的坏死性凋亡是由肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）介导的[]，而添加TNF中和抗体未能有效遏制背根节神经元死亡，表明不依赖于TNF。RNA-seq分析表明，9月龄PS19小鼠海马组织显著上调的基因与病毒感染和抗病毒相应相关。同时，蛋白免疫印迹结果表明，9月龄PS19小鼠海马组织存在显著上调的ZBP1蛋白表达。体外原代皮层/背根节神经元培养结果表明，Zbp1敲除有效地阻止了细胞死亡，且在Tau加速模型中亦观察到类似结果。组织染色表明，ZBP1蛋白主要表达于神经元而非胶质细胞。以上结果表明Tau聚集体诱导的神经元坏死性凋亡是由ZBP1介导的。此外，转座元件来源的dsRNA被证实是激活ZBP1介导的坏死性凋亡和神经炎症的必要配体。在机制方面，研究者通过pull down和体外相分离等实验证明，病理性Tau主要通过与H3K9me3直接互作，破坏H3K9me3与HP1α的结合，使得异染色质凝缩变形，进而导致转座元件激活。

进一步地，研究者尝试通过干预ZBP1-RIPK3-MLKL这一坏死信号轴调控PS19小鼠神经退行性病理进程。实验结果表明，PS19; Ripk3-/-和PS19; Mlkl-/-小鼠最长存活至16月龄，较PS19小鼠有显著改善，而PS19; Zbp1+/-和PS19; Zbp1-/-小鼠可健康存活24个月。值得一提的是，24月龄的PS19; Zbp1+/-和PS19; Zbp1-/-小鼠未检测到明显的细胞死亡、神经元丢失和脑萎缩；其空间认知功能和抓力恢复至野生型小鼠一般水平。此外，Zbp1半敲除/全敲除有效地阻止了磷酸化Tau和Tau聚集体的积累。因此，上述研究提出的靶向ZBP1有望为治疗Tau病变提供一种新的手段，具有重要的现实意义。

浙江大学医学院/良渚实验室莫玮教授、杨章华研究员、良渚实验室博士后陈强、厦门大学生命科学学院韩家淮教授、张荧荧教授等为论文主要通讯作者，良渚实验室博士后刘伟、张伯昕、浙江大学医学院博士生吴松昂、厦门大学生命科学学院博士生郭双辉等为论文共同第一作者。