Cell丨破解氯胺酮快速抗抑郁之谜，开启机制引导的“鸡尾酒”治疗新时代|免疫性疾病|受体|抗抑郁|拮抗剂|激动剂|神经元|鸡尾酒

撰文丨觉主在路上

抑郁症及相关精神疾病源于大脑认知、动机及奖赏机制的复杂失调，其核心病理在于特定神经回路的功能障碍，而抗抑郁药的本质作用就是修复这些异常的“电路”连接【1】。其中，内侧前额叶皮层（ medial prefrontal cortex ，mPFC）被视为调控情绪的核心枢纽，其内部的生长抑素表达中间神经元（somatostatin-expressing interneurons ,Sst+ INs）通过调节锥体神经元的活动，在应对压力和认知处理中发挥着关键的“闸门”作用【2】。根据“去抑制假说”，氯胺酮（Ketamine）等快速起效药物正是通过抑制这些 Sst+ 神经元，在极短时间内逆转低落的情绪状态；然而，氯胺酮带来的解离感、成瘾风险及运动障碍等严重副作用令人望而却步，且其究竟是通过阻断 NMDAR 还是激活μ-阿片受体（ mu - opioid receptors ，MOR）起效在科学界仍存争议【3】。这种局限性归根结底源于我们对药物在分子及回路水平上的作用靶点缺乏深入了解，因此急需一种既能快速起效，又能精准靶向特定回路元素以消除副作用，且作用机制清晰明确的新型治疗策略。

近日，来自美国威尔康奈尔医学院的Conor Liston和Joshua Levitz团队在Cell上发表了题为Mechanism-guided identification of antidepressant G protein-coupled receptor drug targets的文章。该研究通过综合运用单细胞与体外 RNA 测序、电生理记录、活体成像及光遗传学等方法，系统破解了快速抗抑郁药氯胺酮的作用机制。研究核心发现指出，氯胺酮的抗抑郁效应高度依赖于mPFC中 Sst+ 中间神经元上富集的 MOR 的激活。具体而言，氯胺酮通过触发该神经元内部的 Gi/o 信号通路迅速抑制其电活动，产生的“去抑制”效应增强了皮层整体兴奋性，从而启动抗抑郁行为。在病理上，研究揭示慢性压力会诱发 Sst+ 神经元发生突触前肥大，导致回路产生过度抑制，而氯胺酮能精准逆转并修复这一病理损伤。基于 Sst+ 神经元在对抗应激中的核心地位，研究者利用转录组学识别出一系列在该类神经元中富集的 GPCR 靶点，并证实了 RXFP3 激动剂与 PROKR2 拮抗剂的显著抗抑郁潜力。最终，通过设计协同靶向 mGluR1、5-HT1AR 和 MOR 的“三药鸡尾酒”疗法，研究者在复制氯胺酮强效疗效及突触修复作用的同时，消除了致瘾、解离感及运动障碍等严重副作用。这一成果不仅深化了对 Sst+ 神经元情绪调节作用的理解，还为未来精准 GPCR 药物研发提供了通用的科学框架。

研究人员首先通过药理学阻断实验发现，预先注射MOR拮抗剂纳洛酮能完全抵消氯胺酮的快速抗抑郁效应，证明了MOR激活是疗效启动的关键。随后，利用放射性配体结合实验和GTP周转测定，研究证实氯胺酮能直接结合人类及小鼠的MOR，并表现为一种弱的G蛋白偏好性部分激动剂。通过 scRNA -seq离体脑片电生理记录，研究进一步精准定位到这些受体特异性地富集在 mPFC 的 Sst +中间神经元上，而非锥体神经元（PNs）。最后，利用活体双光子钙成像和纤维光度法，研究者观察到氯胺酮在给药后几分钟内便能迅速抑制Sst+神经元的活动，从而通过“去抑制”机制增强了皮层的整体兴奋性。

为了探索抑郁症的底层病理，研究人员采用了慢性不可预测压力（CUS）模型，并结合Bulk RNA-seq与突触解剖学分析发现，长期压力会诱发 mPFC 中 Sst +神经元发生突触前肥大，具体表现为层1中轴突小体的密度增加和体积变大。功能上，这种结构改变增强了 Sst +神经元对锥体神经元顶端树突的过度抑制，使大脑回路处于一种功能性失调状态。基因集富集分析进一步证实，压力状态下 Sst +神经元内与“突触膜”、“轴突发育”及“G蛋白信号传导”相关的基因显著上调，为这种病理性突触可塑性提供了分子解释。而氯胺酮的作用本质上就是通过抑制这些过度活跃的Sst+神经元，从而逆转这种病理过程并修复受损的突触。

在确认了 Sst +神经元是调控情绪的“核心开关”后，研究者采用了多层级的转录组筛选方法。首先通过 Papain 系统解离小鼠 mPFC 组织，利用FACS 和 RNA 测序技术进行检测，之后结合公开的单细胞测序数据进行转录组学差异表达分析交叉验证，系统对比了 mPFC 中 Sst + 神经元与锥体神经元的 GPCR 表达图谱。他们识别出了44个在 Sst +神经元中显著富集的GPCR靶点，这些受体即便在慢性压力状态下依然保持稳定的表达，具有极高的临床转化潜力。为了验证这一筛选策略的有效性，研究者重点测试了两个靶点：RXFP3 ， Gi/o偶联受体，通过在 mPFC 内输注激动剂RLN3，成功模拟了氯胺酮的抑制效应并改善了抑郁行为。PROKR2 ， Gq 偶联受体，研究发现通过系统给药其拮抗剂（PKRA7）同样能产生显著的抗抑郁样反应。这证明了通过识别环路特异性受体来开发新型抗抑郁药的可行性。

该研究极具创新性的成果是设计了一种名为“ Sst + 鸡尾酒”的治疗策略，旨在通过多靶点联合用药实现“精准打击”并规避副作用。该疗法具体由三种低剂量的药物组成：一种特异性的mGluR1负变构调节剂JNJ16259685 ，一种特异性的5-HT1AR激动剂8-OH-DPAT 和一种具有G蛋白偏好性的MOR部分激动剂PZM21。研究过程显示，单独使用每种药物的极低剂量（亚阈值剂量）均不产生行为效应，但协同给药时则能产生强效且持久（24小时以上）的抗抑郁反应，其效果甚至优于氯胺酮。更重要的是，在一系列安全性评估（如转棒实验、旷场实验及Y迷宫实验）中，该组合完全没有出现氯胺酮常见的解离感、运动失调、认知损害及成瘾风险，真正实现了治疗效应与毒副作用的完美分离。

总的来说，这项研究揭示了氯胺酮的快速抗抑郁效应高度依赖于内侧前额叶皮层（mPFC）中Sst+ 中间神经元上 μ-阿片受体（MOR）“三药鸡尾酒”协同疗法，在复制氯胺酮强效疗效及突触修复功能的同时，消除了成瘾、解离及运动障碍等严重副作用。该成果不仅深化了对抑郁症病理机制的理解，更确立了一套由神经回路机制引导的精准 GPCR 药物研发通用框架，为未来治疗复杂大脑疾病开辟了从机制解码到精准干预的新路径。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.006

制版人：十一

参考文献

[1] Spellman, T., and Liston, C. (2020). Toward Circuit Mechanisms of Path ophysiology in Depression.Am. J. Psychiatry177, 381–390. https://doi. org/10.1176/appi.ajp.2020.20030280.

[2] Joffe, M.E., Maksymetz, J., Luschinger , J.R., Dogra, S., Ferranti, A.S., Luessen, D.J., Gallinger, I.M., Xiang, Z., Branthwaite, H., Melugin, P.R., et al. (2022). Acute restraint stress redirects prefrontal cortex circuit func tion through mGlu5 receptor plasticity on somatostatin-expressing inter neurons.Neuron110, 1068–1083.e5. https://doi.org/10.1016/j.neuron. 2021.12.027.

[3] Yoon, G., Petrakis, I.L., and Krystal, J.H. (2019). Association of Combined Naltrexone and Ketamine With Depressive Symptoms in a Case series of Patients With Depression and Alcohol Use Disorder.JAMA Psychiatry76, 337–338. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.3990.

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（*排名不分先后）