生物材料，体内原位制造！
传统3D生物打印虽然已经能够制造复杂的组织、支架和医疗器件，但长期以来，这类技术都依赖“体外制造+手术植入”的模式：研究人员先在实验台上完成打印，再通过手术将构建体植入人体。然而，这一流程不仅会带来额外创伤，还可能在转移过程中导致软水凝胶结构变形、细胞活性下降以及组织粘附性能受损。尤其对于深层组织、复杂器官和动态生理环境，传统方法越来越难以满足精准治疗需求。
今日，来自美国犹他大学Elham Davoodi教授与加州理工学院的高伟教授发表综述论文，系统总结了“原位生物制造”领域的最新进展。这一新兴方向试图将“制造”过程直接搬进人体内部：通过可注射生物材料、微创导管、机器人系统，以及光、超声等远程能量激活技术，实现材料在体内目标区域的精准沉积、交联和结构构建。文章全面梳理了从材料设计、打印方式到临床应用的发展路线，并重点介绍了组织修复、药物递送、伤口愈合和生物电子器件等方向的突破，展示了未来“在人体内部直接制造治疗结构”的巨大潜力。相关成果以“Emerging materials and technologies towards in situ biomanufacturing”为题发表在《Nature Reviews Materials》上。
文章首先从生物打印的发展历程切入。作者指出，自21世纪初以来，3D生物打印主要采用体外打印模式，虽然能够获得较高的结构精度，但需要额外手术植入。为了避免这一问题，科学家开始发展“原位生物打印”，即直接在人体损伤部位打印生物墨水。例如，手持式或机器人喷嘴系统可以直接在皮肤、软骨等组织表面进行材料沉积，从而减少污染风险并提升组织界面的结合能力。然而，即便如此，传统原位打印仍然依赖“物理接触”——打印喷头必须接近目标区域，因此很难进入深层组织或复杂器官。为了解决这一问题，研究人员进一步提出“体内生物制造”概念，即利用光、热、超声等外部能量场，在人体内部远程触发材料交联和结构形成，而无需喷嘴直接接触组织。图1a展示了这一技术演化路径：从传统台式生物打印机，到机械臂、手持打印设备，再到磁控导管、胶囊打印器以及光/声驱动体内打印系统，生物制造正逐步迈向“无创化”和“深组织化”。图1b则总结了临床需求，包括微创操作、深层组织靶向、时空精准控制、实时监测以及复杂组织环境中的稳定性等关键挑战。
图1：从体外打印到体内治疗制造的演化过程
在临床需求方面，文章重点讨论了“微创递送”问题。传统支架植入通常需要开放手术，而新一代生物材料则希望通过导管、针头甚至胶囊设备实现递送。因此，材料必须同时具备“剪切变稀”与“快速固化”特性：在喷射过程中像液体一样流动，而到达目标位置后迅速恢复为稳定结构。
为了满足这些需求，研究团队系统总结了不同生物材料的设计策略。图2a–c展示了用于喷嘴挤出的材料体系：其中剪切变稀特性能够保证材料在喷嘴中流动，而自修复能力则有助于维持打印丝连续性。图2c进一步列出了不同交联机制，包括光交联、热凝胶化、离子交联以及酶促交联。在光驱动体系中，图2d和图2e分别展示了I型与II型光引发剂的工作机制。I型光引发剂通过直接裂解生成自由基，而II型则需要与辅助引发剂协同作用。为了提高组织穿透深度，研究人员引入了上转换纳米颗粒，其能够将近红外光转换为紫外或可见光，从而在深层组织内部触发传统光聚合反应。图2f展示了这一过程：NIR光穿透组织后，被UCNPs转化为UV光，从而启动聚合反应。 相比之下，超声驱动体系则更加适合深层组织。图2g展示了空化效应驱动聚合的机制：超声产生的空化气泡在塌陷时会形成局域高温和高压，从而引发聚合反应。图2h则展示了“声热效应”触发自由基聚合的方式，而图2i则进一步展示了通过脂质体释放交联剂，实现局域凝胶化的方法。研究人员特别强调，低温敏感脂质体能够在39–42°C条件下快速释放Ca²⁺等交联离子，从而实现高精度凝胶形成。
图2：支持原位与体内生物制造的材料行为与激活机制
除了材料本身，文章还系统总结了不同生物制造平台的发展。图3a–e展示了传统喷嘴打印系统，包括挤出打印、喷墨打印、核壳打印、多材料旋转打印以及体素化打印等技术。为了实现体内微创操作，研究人员开发了磁控软导管打印系统。图3f显示，这种导管可在外部磁场控制下完成弯曲与导航，从而在狭窄组织内部进行精准沉积。与此同时，图3g展示了一种更具未来感的“胶囊打印机”：这种胶囊能够通过外部磁场控制方向，并利用近红外光触发内部形状记忆聚合物释放生物墨水，从而在胃肠道等区域完成原位打印。 在光驱动打印方向，图3h展示了数字近红外投影系统。研究人员利用数字微镜器件（DMD）将特定图案的近红外光投射到组织内部，再结合UCNPs实现深层光交联。图3i则展示了“双光子体内打印”技术：通过高聚焦飞秒激光实现微米级分辨率打印，甚至能够在活体小鼠脑组织、肌肉和皮肤内部直接构建微结构。
超声打印则是本综述最具前沿性的部分之一。图3k展示了聚焦超声逐点打印模式，超声焦点沿CAD路径逐层扫描，实现体内体素级结构构建。图3l和图3m则进一步展示了“声全息打印”技术：研究人员通过预设计的声学全息板，一次性形成复杂声场，从而无需移动换能器即可完成图案化聚合，大幅提高打印速度。更令人惊艳的是，图3n还展示了利用紧凑型三维声全息场，在水凝胶中快速组装微粒、细胞和微凝胶的能力。
图3：基于挤出、光和超声的原位/体内生物制造技术
在临床应用部分，作者重点讨论了组织再生、伤口修复、局部药物递送以及生物电子器件集成。图4a展示了组织修复场景，包括皮肤、肌肉、骨骼、脑组织和心脏等。研究表明，原位打印能够让材料精准匹配缺损形状，并促进细胞与宿主组织整合。例如，研究人员已经利用双光子打印技术在肌肉内部构建导向结构，引导干细胞形成有序肌纤维。 在伤口修复方面，图4b展示了多功能水凝胶敷料的发展方向，包括抗菌、自修复、抗炎、止血和促血管生成等功能。研究人员指出，传统贴片往往难以适应不规则或动态伤口，而原位打印水凝胶能够直接贴合创面，并实时响应伤口环境。 局部药物递送则是另一大热点。图4c展示了利用原位形成药物水凝胶，在肿瘤、感染等病灶区域实现精准给药的概念。相比传统给药方式，这种方法能够显著降低全身毒副作用。文章特别提到，超声打印技术已经被用于膀胱癌治疗：研究人员可在膀胱壁局部形成抗癌药物水凝胶，从而避免药物随尿液快速流失。
最后，图4d则展示了生物电子方向的发展前景。通过原位打印导电水凝胶、液态金属以及PEDOT:PSS等材料，科学家已经能够在组织表面直接构建柔性电子器件，实现脑电监测、神经刺激和实时生理信号采集。尤其是基于头皮原位打印的超薄电子纹身（e-tattoo），展示了未来个性化可穿戴神经接口的巨大潜力。
图4：原位与体内生物制造的核心应用场景
小结与展望
作者指出，原位和体内生物制造正在推动医学从“植入治疗”走向“现场制造”。未来的发展重点将集中于更安全的能量递送、更智能的响应型材料、更精准的实时成像，以及AI辅助控制系统。与此同时，材料长期生物安全性、组织异质性、能量剂量标准化以及监管审批体系，仍然是临床转化必须跨越的重要障碍。尽管如此，这一领域已经展示出重塑再生医学、精准药物递送和柔性生物电子学的巨大潜力，未来有望真正实现“在人体内部直接制造治疗结构”的医学新范式。
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