新诊断胶质母细胞瘤经“三联新辅助免疫治疗”后17个月无复发|免疫性疾病|免疫治疗|放疗|肿瘤|胶质母细胞瘤

研究背景

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）的标准治疗为最大安全范围切除术后联合放疗及替莫唑胺化疗，但接受标准方案治疗后的患者总体预后仍差，中位总生存期（Overall survival，OS）仅为14.1个月，多数患者于确诊后2年内死亡。免疫检查点抑制剂(Immune checkpointinhibitor,ICI）已在多种实体瘤中显著改善患者生存结局，但在胶质母细胞瘤的治疗中效果仍有限。

目前认为，免疫检查点抑制剂在GBM中疗效欠佳的原因是典型的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes ,TILs）缺乏、免疫抑制性肿瘤微环境、肿瘤突变负荷低，以及大分子无法进入脑实质。新辅助ICI治疗在多种癌症中的疗效优于辅助治疗。

在复发性GBM患者中，新辅助PD-1可促进TILs活化，并延长OS。报道显示，3例初诊GBM患者术前接受新辅助抗PD-1治疗后，2例分别实现33个月以上及28个月以上的无病生存。

本文报道一例新诊断IDH野生型、MGMT启动子非甲基化GBM患者，在最大安全切除术前接受三联（纳武利尤单抗、伊匹木单抗、瑞拉利单抗）新辅助ICI治疗。

研究内容

一、患者基本情况

患者为56岁男性，既往体健，因新发全身性癫痫发作（第-14天）就诊，此前无症状。第-4天经活检确诊为左侧颞叶胶质母细胞瘤。病理学检查显示：肿瘤呈多形性、核分裂活跃、弥漫浸润性星形细胞胶质瘤，IDH1（R132H）免疫组化阴性，ATRX核染色阳性。每10个高倍视野核分裂象最多8-10个，未见微血管增生或坏死。焦磷酸测序提示TERT启动子突变（C228T），无IDH1 R132或IDH2 R172突变。MGMT启动子非甲基化，p53核染色中度至强阳性，微卫星稳定。全基因组测序显示EGFR与MDM4基因局灶扩增、PTEN纯合缺失及RB1失活重排，肿瘤突变负荷低（2muts/Mb）；患者全程未使用糖皮质激素（图1）。

图1.患者的临床与分子特征及治疗方案

二、治疗方案及疗效

第+1天，患者接受静脉新辅助三联ICI治疗（第1周期：纳武利尤单抗480 mg +瑞拉利单抗160 mg +伊匹木单抗80 mg）。第+13天顺利接受最大范围肿瘤切除术。第+35天开始辅助放疗（60 Gy/30F）。第+47天启动辅助ICI治疗，第+91天开始辅助个性化多肽疫苗接种。辅助ICI根据毒性反应采用单药或联合给药，全程未使用糖皮质激素。治疗期间出现伊匹木单抗相关1级肝炎（第12周期后进展为3级）、1级结膜炎及1级皮炎。治疗后循环肿瘤细胞（CTCs）清零：第-9天7.5 ml血液中检出16个CTCs，第+190天降至0个。至第+526天（17个月）末次影像学评估，未见明确复发证据（图2）。