多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种慢性进展型神经炎性疾病，其主要特征为波及整个中枢系统的脱髓鞘白质病变积累与扩展。未愈合的白质病变与轴突损伤、胶质增生和细胞死亡密切相关，最终导致患者不可逆的残疾。该疾病具有明显的病理异质性，主要体现在范围、细胞组成、免疫细胞活性以及脱髓鞘程度。尽管已有研究提出疾病修饰策略治疗MS，但大部分效果都停留在疾病早期，目前尚无针对MS的治愈手段。因此，当下亟需遏制MS疾病进展的治疗方案。
2026年5月21日，荷兰莱顿大学化学研究所分子生理学系Mario van der Stelt联合神经科学研究所神经免疫学研究组Inge Huitinga团队在《Nature Neuroscience》杂志发表题为“Foamy microglia link oxylipins to disease progression in multiple sclerosis”的文章。该文章鉴定出一类与继发性进展型MS相关的特定泡沫化GPNMB+小胶质/巨噬细胞群体，抑制其富集的脂质代谢酶—单酰甘油脂酶（MAGL）可有效促进病灶恢复并减少小胶质细胞增生。
泡沫样小胶质细胞/巨噬细胞被定义为具有变形或圆形形态且含有空泡状细胞质的HLA+细胞。首先，研究者对28例MS患者/10例对照样本死后病灶进行组织染色，发现泡沫样小胶质细胞/巨噬细胞占小胶质细胞/巨噬细胞总量的平均比例为52%，主要富集在混合活跃/非活跃病变（mixed active/inactive lesion，ML）边缘的脱髓鞘区域以及贯穿整个活跃(active lesion，AL）区域。与之相比，对照白质（CWM）和外观正常的白质（NAWM）区域泡沫样小胶质细胞/巨噬细胞平均占比低于1%，而被定义为非泡沫样的病灶平均含有3.2%的泡沫样小胶质细胞/巨噬细胞。通过分析NBB中所有250名MS患者的病理数据，发现含泡沫样小胶质细胞/巨噬细胞的ALs和MLs与更快的临床疾病进展呈显著正相关关系。
综合脂质组学、转录组学、蛋白质组学、化学蛋白质组学和组织学等分析，研究者发现含有泡沫化小胶质细胞/巨噬细胞的病灶表现出脂质代谢紊乱、溶酶体应激，以及与吞噬作用和抗原呈递增强相关的标志物，但没有典型的促炎特征。这些病灶富含氧脂类、双单酰甘油磷酸盐和胆固醇酯，并且与B细胞浸润增加和IgG1相关。在脱髓鞘小鼠模型中，抑制MAGL可促进病灶恢复并减少小胶质细胞增生。此外，脑脊液中的氧脂类被证实与泡沫化病灶的比例相关，提示其可能作为疾病进展的生物标志物。综上所述，该研究结果表明脂质代谢紊乱在慢性MS病理中的作用，同时泡沫样小胶质细胞/巨噬细胞有望作为进展型疾病的干预靶点。
尽管如此，本研究仍存留一些有待深入探讨的问题。首先，本研究采用的是死后患者病理样本，反映的是静态终端特征而非动态疾病过程。因此，从非泡沫样小胶质细胞到泡沫样小胶质细胞的转变，或者脂质积累与病灶扩展之间的因故关系仍是推断的，而非直接观察到的。其次，虽然本研究采用的整合方法能够实现稳健的分子剖析，但整体转录组和蛋白组数据无法完全解决细胞异质性或空间环境问题。进一步的空间转录组或单细胞研究将有助于解析小胶质细胞、B细胞以及其他中枢神经系统驻留或浸润细胞在MS病变中的相互作用。再者，功能验证方面仅限于一种早期临床毒素诱导的脱髓鞘模型，该模型重现了病变病理的某些方面，但缺乏与MS相关的完整免疫反应谱。
https://www.nature.com/articles/s41593-026-02302-3
欢迎转发分享
热门跟贴