近日，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科罗红教授团队与德国明斯特大学Heymut Omran教授团队等开展国际多中心合作，在呼吸疾病领域顶级期刊—美国呼吸与危重症医学杂志《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（IF 19，Q1）上发表题为《AK8缺陷通过破坏气道能量稳态导致原发性纤毛运动障碍》（AK8 deficiency causes primary ciliary dyskinesia by disrupting energy homeostasis in the airways）的原创性研究成果，首次报道AK8突变可导致原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）（我国遗传性支气管扩张症最常见病因），拓展了PCD致病基因谱，并首次发现腺苷酸激酶介导的能量稳态维持是呼吸道纤毛正常功能的基础，为基于纤毛能量稳态调控的潜在干预策略提供了新的研究方向。中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科罗红教授为论文最后通讯作者，德国明斯特大学Heymut Omran教授为共同通讯作者，刘盈博士为论文共同第一作者。
PCD是一种由运动纤毛结构或功能异常引起的遗传性呼吸系统疾病，临床表现为慢性湿咳、慢性鼻窦炎、反复呼吸道感染、支气管扩张等，部分患者可合并内脏反位。PCD的诊断极具挑战性，约30%临床疑似患者缺乏明确遗传学诊断，尤其是在无典型内脏反位和纤毛超微结构异常的病例中。AK8是一种腺苷酸激酶家族成员，可能参与细胞内能量代谢与稳态维持，但其在人类运动纤毛功能及PCD发病中的作用此前尚不明确。本研究旨在探讨AK8基因变异是否参与PCD发生，并进一步阐明其影响呼吸道运动纤毛功能的潜在机制。
研究团队对1301例国际多中心疑似PCD患者的全外显子组测序数据进行系统分析，在4例来自不同近亲婚配家系的患者中鉴定出AK8纯合移码突变及错义突变，并通过Sanger测序进行了初步验证。上述患者均存在慢性呼吸道受累表现，包括慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、慢性湿咳及反复支气管炎等，但均未见内脏异位。为排除继发性纤毛损伤影响，研究团队进一步对患者鼻刷获取的呼吸道上皮细胞进行原代培养并开展免疫荧光检测。结果显示，AK8突变患者呼吸道纤毛中AK8蛋白表达缺失，而主要轴丝结构蛋白DNAH5、GAS8和RSPH9的表达及定位未见明显异常，TEM亦未发现典型纤毛超微结构缺陷。
功能研究进一步发现，携带AK8突变患者的纤毛运动频率与健康对照相比无明显变化，但纤毛摆动模式出现明显异常，表现为旋转样摆动。研究团队还利用CRISPR-Cas9技术构建了Ak8敲除小鼠模型，该模型表现出与AK8突变患者相似的PCD特征，包括上颌窦及鼻通道黏液堆积、在纤毛超微结构正常背景下出现旋转样摆动等。同时，与患者表型一致，Ak8敲除小鼠未出现内脏转位或异位表现。上述结果表明，AK8缺陷可在不引起典型纤毛超微结构异常的情况下，破坏呼吸道运动纤毛的正常摆动模式，从而导致PCD相关临床表型。
中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科罗红教授团队长期致力于呼吸系统遗传及罕见病、慢性气道疾病和呼吸危重症等领域的临床与基础研究。相关成果多次发表于Lancet Resp Med、AJRCCM、Nat Commun、Chest、J Infect等国际权威期刊，并牵头制定了《成人原发性纤毛运动障碍诊治专家共识（2025年版）》，研究方向受科技创新2030四大慢病重大专项课题、国家科技重大专项课题、国家自然科学基金面上项目、湖南省自然科学基金重点项目等基金支持。未来，团队将继续以临床需求为导向，深耕呼吸遗传及罕见病发病机制与精准诊疗研究，为推动呼吸系统疑难罕见病的早期诊断、规范化管理和精准治疗持续提供坚实科研支撑。
潇湘晨报·晨视频记者刘畅 通讯员周湘林 杨丹晖
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