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（来源：药学进展）
清华大学生命科学学院邓海腾课题组开发促c-MYC降解的纳米抗体，抑制多种肿瘤细胞增殖 PPS
c-MYC原癌基因在多种人类恶性肿瘤中异常激活，是驱动细胞增殖、代谢重编程和肿瘤发生发展的核心转录因子。然而，由于c-MYC蛋白天然无序的结构特性，缺乏传统小分子药物的结合口袋，长期以来被视为“不可成药”的治疗靶点。
2026年4月10日，清华大学生命科学学院邓海腾课题组在国际学术期刊《医学通讯》（MedComm）上发表了题为“纳米抗体通过介导c-MYC降解抑制肿瘤生长”（Nanobody-Mediated c-MYC Degradation Inhibits Tumor Cell Progression）的研究论文，报道了一种促c-MYC降解穿膜型纳米抗体复合物CPM4，为靶向c-MYC的肿瘤治疗提供了新的思路。
研究团队首先构建了基于骆驼科动物框架序列的全合成纳米抗体噬菌体展示文库，经过多轮淘选，获得了对c-MYC具有高亲和力的纳米抗体克隆M4。随后，利用Sortase A酶介导的位点特异性转肽反应，将M4与细胞穿膜肽（CPP）共价偶联，构建了能够高效进入细胞核的纳米抗体复合物CPM4。氢/氘交换质谱揭示CPM4特异性结合c-MYC蛋白的PEST结构域，驱动了c-MYC蛋白的降解。
机制研究发现，CPM4显著增加c-MYC蛋白Thr58位点的磷酸化水平，而不影响Ser62磷酸化和GSK3β表达，Thr58磷酸化介导c-MYC的泛素-蛋白酶体降解，将其半衰期从56分钟缩短至38分钟。同时，CPM4还能干扰c-MYC与共转录因子MAX的异源二聚化，抑制c-MYC下游基因的表达。细胞实验表明，CPM4显著抑制了多种c-MYC阳性肿瘤细胞（HCT116、HepG2、A549和MDA-MB-231）的增殖和迁移能力，并诱导细胞凋亡。在小鼠HCT116异种移植瘤模型中，CPM4（10 mg/kg，每3天腹腔注射）显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤组织中c-MYC蛋白及增殖标志物Ki67和PCNA的表达，且没有观察到小鼠体重的降低以及器官毒性，表明CPM4具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
与课题组前期工作（CPMycNB阻断c-MYC/MAX相互作用，Oncogene 2025）相比，这项研究发展了以促进c-MYC蛋白降解为核心的纳米抗体策略，实现了从功能阻断到蛋白质清除的跨越。CPM4具有促进蛋白降解和转录抑制的双重功能，通过增强c-MYC位点特异性磷酸化实现靶蛋白降解，体现了纳米抗体靶向“不可成药”蛋白的新作用机制，进一步推动c-MYC靶向治疗的临床转化。
清华大学生命科学学院邓海腾教授为通讯作者，清华大学生命学院在站博士后薛媛媛和2021级博士生江浩为共同第一作者。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和疑难重症及罕见病国家重点实验室开放研究基金的资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70701
美编排版：杨书惠
文章审核：毛楠楠 杨书惠 罗琪
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