现代人压力大、情绪内耗特别多，不少人由此引发了抑郁症。传统的抗抑郁药往往起效慢，不少人吃了也没有明显的抗抑郁效果。而氯胺酮不一样，它能几小时内快速缓解抑郁情绪，奠定了其在抑郁领域“速效救心丸”的地位。关于其如何稳住情绪，一直是一个争议不止的谜团。
基于此，2026年5月26日，威尔康奈尔医学院Joshua Levitz在《Science Advances》杂志发表了“TrkB/mGluR5 cross-talk underlies a synaptic metaplasticity mechanism of ketamine”，揭示了TrkB/mGluR5交互介导氯胺酮的突触超可塑性机制。
本研究揭示氯胺酮快速抗抑郁作用依赖TrkB/mGluR5 交叉对话的突触可塑性超可塑性机制；mGluR5可放大 BDNF 介导的TrkB信号传导促进突触增强，而TrkB激活又会驱动mGluR5内吞、抑制突触长时程抑制（mGluR-LTD），氯胺酮通过提升TrkB 细胞膜及突触表面表达量增强两种交叉对话模式，mGluR5 正向变构调节剂 VU-29可协同放大该效应、降低氯胺酮使用剂量并延长抗抑郁时效，为靶向RTK/GPCR 互作开发新型抗抑郁疗法提供新靶点与理论依据。
图一 双受体串联调控氯胺酮神经效应
为探究mGluR5在氯胺酮突触调控中的作用，作者通过脑片电生理发现：氯胺酮可显著增强海马突触强度，而阻断TrkB或mGluR5都能削弱该效应；细胞实验也证实，氯胺酮提升树突棘密度的作用，同样需要这两种受体共同参与。
小鼠行为实验显示，敲除海马CA1区mGluR5后，小鼠基础行为无变化，但氯胺酮彻底失去抗抑郁效果，与敲除TrkB结果一致。进一步验证发现，氯胺酮起效不仅需要两个受体，更依赖TrkB/mGluR5的信号交叉互作，一旦阻断二者串扰，氯胺酮的突触修复与抗抑郁作用都会明显下降。
图二 氯胺酮增加细胞膜TrkB数量
研究发现：氯胺酮不直接激活TrkB，而是把更多TrkB受体送到细胞膜表面，使膜上TrkB数量增加20%–30%，最佳起效浓度是20 μM。
这种上调不靠TrkB激酶活性，但需要TrkB跨膜位点Y433参与；氯胺酮是通过促进TrkB从胞内往细胞膜转运实现的，用内质网-高尔基体转运抑制剂就能阻断这一过程。
氯胺酮可使活体海马神经元树突膜表面TrkB上调超40%，并且该过程不依赖神经元放电、内源BDNF与谷氨酸释放。
重要的是，正常神经活动会促使TrkB内吞，抵消这一上调效应。一旦膜TrkB增多后，神经元对BDNF敏感性显著提升；
结果表明，氯胺酮与mGluR5可经不同通路叠加增效，可以共同放大BDNF-TrkB信号、强化神经反应。
图三 TrkB/mGluR5 双向协同模式
氯胺酮起效后，它会促使大脑释放BDNF，除此之外，还把更多TrkB受体送到神经细胞膜上。
增多的TrkB会和mGluR5产生两种协同作用：一是信号联动，一起激活下游通路，增强突触功能、促进树突棘生长来支撑氯胺酮的快速抗抑郁；二是受体转运联动，促使mGluR5内吞减少膜上数量，进而可以弱化突触抑制效应，让突触增强效果不容易被抵消，最终导致一个维持长期抗抑郁效果。
而氯胺酮上调TrkB膜表达，能够同时放大以上两种作用，让其短时起效和长效维持都更稳定。
总结
综上所述，本研究阐明了两种受体信号与转运的协同调控规律，这一规律既解释了氯胺酮的作用原理，也为靶向受体互作开发新型抗抑郁药物、优化氯胺酮临床用药提供了全新理论依据。
文章来源：
DOI: 10.1126/sciadv.aec1444
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