急性肾损伤（AKI）是指临床常见的表现为肾脏功能的突然丧失的一类临床综合征，其确切的发病机制及潜在的治疗靶点仍需进一步探索。脂滴自噬（lipophagy）是细胞通过自噬途径降解脂滴、调控脂质代谢的重要过程。然而，核受体ESRRA在急性肾损伤（AKI）中的作用及其是否调控脂滴自噬，此前并不清楚。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院的倪兆慧/林其圣团队在Autophagy在线发表题目为The nuclear receptor ESRRA is a crucial regulator of acute kidney injury through inhibition ofthelipophagy-ferroptosisaxis的基础研究型论文，结合单细胞转录组学及代谢组学和多种AKI动物模型阐明核受体ESRRA对AKI的保护作用，揭示核受体ESRRA通过转录激活PIK3CA-AKT-mTOR，抑制脂滴自噬和肾小管上皮细胞铁死亡，保护AKI的发生，为AKI的潜在的治疗靶点提供理论依据。
该研究首先在对比剂、叶酸和顺铂诱导的多种AKI小鼠模型中发现，肾小管上皮细胞铁死亡显著增强。同时，代谢组学显示AKI肾组织中多聚不饱和脂肪酸和游离脂肪酸大量积累，提示脂质过氧化和脂滴分解加剧。进一步实验证实，AKI中肾小管上皮细胞脂滴自噬被强烈激活。
通过单细胞转录组测序，研究团队聚焦损伤最严重的近端肾小管上皮细胞（PT细胞），筛选出显著下调的转录因子。其中，Esrra 在AKI时表达明显降低，且与自噬和脂质代谢密切相关。
功能验证显示：在体外，慢病毒过表达ESRRA可抑制对比剂诱导的HK-2细胞脂滴自噬和铁死亡，而使用ESRRA抑制剂XCT790则加重损伤；在体内，肾小管上皮细胞特异性敲除Esrra后，小鼠对对比剂、叶酸和顺铂诱导的AKI更为敏感，肾功能恶化加剧，脂滴自噬和铁死亡进一步增强。
机制研究发现，ESRRA直接结合PIK3CA基因启动子上的CCAAGGTCT基序，激活PIK3CA-AKT-MTOR信号通路，从而抑制脂滴自噬-铁死亡轴的发生。
综上，本研究揭示了RAB7介导的脂滴自噬-铁死亡轴是AKI肾小管损伤的关键驱动因素，并首次明确ESRRA是保护肾小管上皮细胞的核心转录调控因子。
该研究由上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏病实验室杨渊婷博士（第一作者）完成，通讯作者为倪兆慧教授和林其圣教授。相关成果为AKI的防治提供了新的分子靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2665391
制版人：十一
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