MUC4阳性骨与软组织肿瘤的病理诊断及鉴别诊断

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MUC4阳性骨与软组织肿瘤的病理诊断及鉴别诊断

王宏伟

解放军总医院第四医学中心

丁宜

首都医科大学附属北京积水潭医院

MUC4（黏蛋白4）是由胃肠道、呼吸道、生殖道等上皮合成分泌的一种跨膜黏蛋白，生理状态下对上皮细胞具有润滑和保护作用，当上皮组织癌变时，MUC4过度表达与肿瘤转移和抗凋亡相关，常用于胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌等肿瘤的诊断和研究。近年来，MUC4被发现在一些骨与软组织肿瘤中特异性表达，成为十分有价值的病理诊断标志物。本文综述表达MUC4的骨软肿瘤的新进展，并结合笔者的一些实例探讨MUC4在骨软肿瘤病理诊断及鉴别诊断中的应用价值。

一、MUC4阳性骨与软组织肿瘤 1.低度恶性纤维黏液样肉瘤（LGFMS）

2020版WHO分类LGFMS归为成纤维细胞/肌成纤维细胞性肿瘤中间性（少数转移），因病程隐匿，晚期易复发转移，又称“骗子肉瘤”。临床特征：好发于20-40岁中青年，多见于四肢、躯干深部软组织（大腿、胸壁最常见），少数可发生于腹腔、纵隔及骨内。临床表现为缓慢生长的无痛性肿块，局部复发率20%-40%，远处转移率10%-15%，多为肺转移。大体特征：肿瘤边界清楚、分叶状，切面灰白灰黄，胶冻样黏液区与实性胶原区交替，偶见钙化。组织学形态：经典结构为胶原纤维区与黏液样区交替分布，形成特征性的双相结构。梭形肿瘤细胞形态温和，核染色质均匀，核仁不明显，核分裂象罕见（<1/10HPF），无坏死。细胞呈束状、旋涡状排列，黏液样区可见特征性弧线形、弓形分支状毛细血管。部分病例可见胶原性巨菊形团，中心为胶原纤维，周围环绕梭形肿瘤细胞。少数病例可合并硬化性上皮样纤维肉瘤区域，提示谱系进展。免疫表型：MUC4呈弥漫性胞质强阳性，Vimentin弥漫阳性，CD34约30%局灶阳性，SMA、desmin、S100、SOX10、EMA、CK、β-catenin、TLE1均为阴性。分子遗传学（金标准）：90%以上病例存在FUS-CREB3L2融合，少数为FUS-CREB3L1、EWSR1-CREB3L2/1融合；FISH检测FUS基因断裂为临床常用确诊手段，二代测序可明确融合伴侣基因。鉴别诊断：1.黏液纤维肉瘤：最常见于老年人浅表软组织，核异型性和多形性更加明显，MUC4（-），无LGFMS遗传学特征；2.肌内粘液瘤：以细胞稀疏的粘液样区域为主，无显著血管网，MUC4（-），无LGFMS遗传学特征；3.黏液样脂肪肉瘤：一般无纤维性区域，丛状鸡爪样纤细血管网，常有脂肪细胞分化，MUC4（-），多数病例具有特征性t（12；16）伴FUS-DDIT3融合。

2.硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）

2020版WHO分类SEF归为恶性成纤维细胞/肌成纤维细胞性肿瘤，与LGFMS为同一分子谱系肿瘤，多为LGFMS高级别进展而来。好发于40-60岁中老年人，多见于四肢、躯干、头颈部、腹膜后深部软组织，少数可发生于骨及内脏。肿瘤具有较强的侵袭性，局部复发率50%-70%，远处转移率>50%，肺、骨最常见，预后差。大体特征：肿瘤边界呈浸润性生长，切面灰白、质地坚硬，可见致密纤维化区，常伴坏死、囊性变。组织学经典结构为小至中等大小的上皮样肿瘤细胞，呈巢状、条索状、单个散在排列，埋于大量致密、透明变性的胶原纤维基质中。肿瘤细胞胞质淡染或嗜酸性，核圆形/卵圆形，轻-中度异型，核仁不明显，核分裂象多少不等，常见凝固性坏死、脉管及神经侵犯。约1/3病例可见经典LGFMS区域，证实两者的谱系关系。免疫表型：MUC4呈弥漫性胞质强阳性，EMA约70%阳性，CK约30%局灶阳性，S100、SOX10、desmin、SMA、CD34、INI1、TLE1均为阴性（INI1表达完整与上皮样肉瘤予以鉴别）。分子遗传学（金标准）：50%-60%病例存在FUS基因重排，少数为EWSR1重排，融合伴侣多为CREB3L1/2，与LGFMS一致，进一步证实共同的谱系特征。鉴别诊断：1.KMT2A重排肉瘤：2020年报道的一种罕见的具有SEF样形态的纤维母细胞性肿瘤新类型，形态与硬化性上皮样纤维肉瘤十分类似，大多数存在YAP1-KMT2A融合，较少为VIM/PRRX1-KMT2A融合，但MUC4（-），且无EWSR1/FUS基因重排，因此该肿瘤被称为“MUC4阴性硬化性上皮样纤维肉瘤”，肿瘤容易复发及转移，生物学行为较SEF具有更强的侵袭性；2.硬化性横纹肌肉瘤：含有条束状梭形细胞成分和致密玻璃样变性或软骨样基质，偶见横纹肌母细胞，desmin（+）和Myogenin（+），MUC4（-）。缺乏SEF的遗传学特征；3.骨外骨肉瘤：多形性梭形细胞，异型性明显，可见肿瘤性骨质形成，MUC4（-）,SATB2（+）。

3.LGFMS与SEF混合型肿瘤

SEF和LGFMS是两种相关但独立的肿瘤类型，具有部分重叠的分子特征，如FUS-CREB3L2/L1融合可见于LGFMS，而EWSR1-CREB3L1融合更常见于SEF。既往曾认为SEF和LGFMS二者属于同一肿瘤谱系，即SEF-LGFMS谱系，当前观点认为各自为独立的肿瘤类型。形态学上LGFMS特征表现为纤维胶原区与黏液样区交替，温和梭形细胞。SEF特征更体现为硬化性间质中上皮样细胞呈条索状排列。遗传学上SEF多为EWSR1重排，而LGFMS以FUS重排为主。LGFMS与SEF混合型肿瘤同时具有LGFMS和SEF形态学特征，表现为同一肿瘤内存在典型LGFMS区域和明确SEF区域，可能代表肿瘤演化过程中的中间状态。免疫组化两者同时表达MUC4。分子检测可存在FUS和EWSR1的重排。 另外，有研究认为LGFMS向SEF的转化现象，LGFMS可局部复发或远处转移进展为SEF，提示肿瘤去分化或克隆进化，转化后侵袭性增强，生物学行为更接近高级别肉瘤。若LGFMS复发或转移灶呈现SEF形态，临床上需按高级别肉瘤处理，需广泛切除后并进行术后辅助治疗。

4.MUC4阳性纤维母细胞瘤

2025年6月首次报道了一组15例罕见的纤维母细胞起源的肿瘤新类型，曾被诊断为不典型Gardner纤维瘤、LGFMS、胶原性纤维瘤或仅描述为“玻璃样变梭形细胞肿瘤”。所有15例肿瘤均发生于成年患者，主要位于四肢、躯干或腹膜后的深部肌肉位置。肿瘤形态学表现高度一致，由短梭形及星形纤维母细胞样细胞组成，局灶呈栅栏状排列，纤维母细胞杂乱分布于致密玻璃样变胶原间质中，偶见散在肥大细胞、分支状薄壁扩张血管及血管周围为主的局灶黏液样变。瘤细胞无异型性，未见坏死或核分裂象。肿瘤细胞MUC4弥漫阳性同时胞浆及胞核联合表达β-catenin。分子检测存在APC基因失活，无FUS或EWSR1基因重排，MUC4与β-catenin共表达（多数存在β-catenin核转位的结构基础：APC突变和3或5q缺失）可能与β-catenin对MUC4的调控相关。Wnt/β-catenin通路可能调控MUC4表达，而MUC4可能通过与HER2相互作用调控β-catenin核定位。目前所有病例临床呈良性病程，无复发转移。频繁伴随APC基因失活，无EWSR1或FUS基因重排。所有患者均无家族性腺瘤性息肉病（FAP）病史或其他APC相关综合征，提示其散发性起源。尽管随访资料有限，迄今未观察到复发或转移的侵袭性行为。鉴别诊断需区分LGFMS/SEF（MUC4阳性/β-catenin阴性）、韧带样型纤维瘤病（β-catenin阳性/MUC4阴性）。

5.具有EPS15/EPS15L1-KLF17融合的MUC4阳性梭形-上皮样肉瘤

2026年3月首次报道了一组5例临床呈现侵袭性伴有EPS15-KLF17或EPS15L1-KLF17融合的新型原发性间叶性肿瘤。肿瘤发病年龄5-64岁，位于四肢、头颈部、脊柱旁区域和腹腔肠系膜软组织，两名患者发生肿瘤转移，其中一例在62个月时死于该肿瘤，显示该肿瘤类型具有晚期复发和转移致死的生物学行为。组织学特征主要是由较为一致的温和的上皮样和梭形细胞组成致密片状和束状肿瘤细胞巢，多数伴有局灶性纤维硬化间质和囊性腔隙，转移性肿瘤细胞异型性和多形性更加明显，核分裂和增殖指数显著增高。肿瘤细胞弥漫性强阳性表达MUC4，同时局灶至片状表达CK、EMA和S100。全转录组RNA测序鉴定出2例EPS15L1-KLF17融合和3例EPS15-KLF17融合。DNA甲基化谱显示具有独特的表观遗传学聚类，不同于EWSR1-KLF15重排的软组织肌上皮肿瘤、硬化性上皮样纤维肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤以及其他间叶性肿瘤，目前无法完全归入已确立的WHO肿瘤分类实体，支持这是一组具有新型EPS15/EPS15L1-KLF17基因融合的MUC4阳性梭形-上皮样肉瘤。所有病例与硬化性上皮样纤维肉瘤重叠的特征包括上皮样形态、弥漫性MUC4阳性、局灶性间质硬化以及具有晚期转移的潜力。尽管基因表达谱分析显示其MUC4和CD24过表达与硬化性上皮样纤维肉瘤相似，但EPS15/EPS15L1-KLF17融合不同于经典的EWSR1/FUS-CREB3L1/2融合，DNA甲基化谱分析亦表明其与硬化性上皮样纤维肉瘤和低度恶性纤维黏液样肉瘤的聚类不同。其他的鉴别诊断主要包括肌上皮肿瘤、间皮瘤、透明细胞脑膜瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤和FET-CREB融合的上皮样间叶性肿瘤，因为与这些肿瘤形态学上存在一定的重叠和交叉，可通过MUC4弥漫强阳性，CK、EMA和S100局灶阳性与EPS15/EPS15L1-KLF17融合的MUC4阳性梭形-上皮样肉瘤鉴别。

6.浅表性CD34阳性纤维母细胞肿瘤（黏液样亚型）

浅表性CD34阳性纤维母细胞肿瘤（SCD34FT）是一种罕见的低级别交界性软组织肿瘤。2020版WHO软组织肿瘤分类将该肿瘤定义为一种低度恶性、中间性（局部侵袭性）的纤维母细胞性肿瘤，主要发生于皮肤皮下组织，具有独特的形态学和分子遗传学特征，如PRDM10基因重排。SCD34FT多见于成年人，中位年龄约38岁（16-76岁），好发于下肢（大腿、臀部）及上肢、躯干，偶见于头颈或会阴部。症状为缓慢生长的无痛性皮下结节，病程可长达数十年，肿瘤平均直径约2-6cm，大体界限相对清楚，切面灰白或灰黄色，质地韧。镜下胖梭形或多边形细胞呈束状、片状排列，细胞异型性显著，可见怪异核、分叶核及核内假包涵体，核分裂象罕见，通常<1/50 HPF，无坏死或不典型核分裂。免疫组化标记CD34弥漫强阳性是诊断的关键标志。广谱CK约60-75%病例局灶阳性，核增殖指数Ki-67通常<3%，提示低增殖活性。分子遗传学特征是37-77%病例存在PRDM10基因重排，常见融合伴侣为MED12或CITED2。黏液样亚型是SCD34FT的罕见形态学变体，典型的SCD34FT形态学并伴有显著的黏液样间质为特征。免疫表型为CD34弥漫强阳性，MUC4胞质强阳性，细胞角蛋白AE1/AE3局灶阳性，CADM3和cyclin D1阳性表达也有较高的特异性。鉴别诊断：1.低度恶性纤维黏液样肉瘤，CD34通常阴性，MUC4阳性，常伴FUS-CREB3L2融合，不同于SCD34FT的PRDM10重排；2.黏液样纤维肉瘤（MFS）：CD34可阳性但MUC4和CADM3均阴性，肿瘤边界不清，具有明显的浸润性生长模式；3.其他鉴别包括多形性玻璃样变血管扩张性肿瘤（PHAT）、未分化多形性肉瘤（UPS）及炎症性黏液样肿瘤（MIFS），PRDM10重排是重要的鉴别诊断依据。

7.双相型滑膜肉瘤

滑膜肉瘤是一种具有间叶和上皮双相性分化的恶性肿瘤，在细胞遗传学上具有特征性SS18(SYT)-SSX融合基因。滑膜肉瘤肿瘤细胞可能起自于未知的多潜能干细胞，后者可向间叶和上皮分化。80%-95%病例发生于肢体，还可发生于头颈部、椎体旁等，发生于心包、胸膜和腹腔等部位时，易被误诊为恶性间皮瘤。双相型滑膜肉瘤约占滑膜肉瘤的20%-30%，由比例不等的上皮样细胞和梭形细胞组成，上皮样细胞常形成腺样结构，腺腔内可见嗜伊红色分泌物，PAS染色可呈阳性。上皮样细胞还可呈实性、束状、梁状或巢团状排列。上皮样细胞和梭形细胞之间可以分界清晰，也可以分界不清或有移行。双相型滑膜肉瘤中的上皮样细胞表达AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CK7、CK19、Vimentin和E-cadherin，CK、EMA在梭形细胞中也可阳性。MUC4在腺上皮分化区域高表达或局灶阳性，梭形细胞成分阴性或少数细胞局灶性阳性。SS18-SSX弥漫核阳性具有很高的诊断价值。90%上的病例具有t(X;18)(p11.2;q11.2)，使位于X号染色体上的SSX基因（SSX1、SSX2或SSX4）与位于18号染色体上的SS18基因（或称SYT）发生融合，产生SSI8(SYT)-SSX融合基因。因双向型滑膜肉瘤上皮成分表达MUC4，故需要通过形态学及遗传学特征与MUC4阳性的其他软组织肿瘤予以鉴别，上皮样分化和SSI8(SYT)-SSX基因融合是重要依据。

8.骨化性纤维黏液样肿瘤（OFMT）

OFMT是一种少见的分化方向不明的间叶源性肿瘤，其生物学行为不确定，具有中等恶性风险。好发于四肢远端（手足多见）、头颈和躯干，常位于皮下组织及四肢骨骼肌内。表现为无痛缓慢生长肿块，肿瘤大小0.5-21cm（平均4cm），界清，结节状或多结节状，切面灰白实性，质硬韧。组织学特点为纤维性包膜将肿瘤分隔成分叶状或多结节状，可有卫星结节。肿瘤细胞排列成条索状、梁状、巢状或片状，瘤细胞圆形或卵圆形，大小一致，核形态温和，染色质细腻，少量淡嗜酸性胞浆，典型OFMT核分裂象少见，可伴数量不等的纤维黏液样间质，外周伴有完整或不完整的编织骨或板层骨构成的骨壳。2003年Folpe和Weiss提出了危险度分级标准：典型OFMT（低级别核，低细胞密度，核分裂象＜2个/10mm²）、不典型OFMT（介于两者之间）、恶性OFMT（高级别核或高细胞密度，核分裂象＞2个/10mm²）。肿瘤细胞常表达S100、Desmin，灶性表达MUC4、EMA、CK、SMA，INI1部分瘤细胞呈“马赛克模式”缺失。MUC4多为局灶/弱阳性，罕见弥漫阳性。分子诊断依据为PHF1基因融合，融合伴侣以EP400最常见，其他包括MEAF6、TFE3、CREBBP、KDM2A等，无FUS/EWSR1重排。典型的OFMT也有复发或转移的潜能，常见转移至肺和软组织，需注意随访。鉴别诊断：1.软组织肌上皮瘤，多见于中青年皮下及深部软组织内，分叶状结构，富于黏液样基质，肿瘤细胞呈上皮样、浆细胞及透明细胞样，免疫组化S100、AE1/AE3、Calponin、SMA、Desmin，P63，SOX10阳性，多发生EWSR1相关基因易位（EWSR1-POU5F1、EWSR1-PBX1基因融合）；2.骨外黏液样软骨肉瘤：多见于成人深部软组织，分叶状结构，肿瘤细胞大小一致，胞浆嗜酸性，条索状、梁状及网格状排列，富于软骨黏液样间质。免疫组化S100、CD117阳性，NSE、Syn可阳性，横纹肌母细胞样细胞INI1缺失。分子检测显示NR4A3基因重排（EWSR1-NR4A3、TAF15-NR4A3、TCF12-NR4A3基因融合）。

二、常见诊断陷阱及鉴别诊断1.陷阱①：忽略形态学特征仅靠MUC4阳性诊断LGFMS/SEF

规避：MUC4的诊断价值必须建立在典型组织学形态之上，无对应形态的阳性表达，需排除其他MUC4阳性肿瘤。

2.陷阱②：MUC4阴性完全排除LGFMS/SEF

规避：约5%-10%的LGFMS/SEF（尤其是高级别SEF）可出现MUC4阴性，形态典型者必须行分子检测。

3.陷阱③：混淆局灶阳性与弥漫阳性的诊断价值

规避：LGFMS/SEF的MUC4阳性为弥漫性胞质强阳性，仅局灶或弱阳性，无诊断价值。

4.陷阱④：骨内病变误诊为脊索瘤

规避：骨内LGFMS/SEF与脊索瘤均可MUC4阳性。brachyury在脊索瘤呈特异性核阳性，brachyury在LGFMS/SEF为阴性。

5.陷阱⑤：忽略两者的谱系关系

规避：若肿瘤同时存在LGFMS和SEF区域，诊断为伴SEF成分的LGFMS或LGFMS与SEF混合型肿瘤，生物学行为可等同于高度恶性的SEF，为临床治疗提供准确依据。

三、诊断路径推荐1.诊断要点：根据典型组织学特征并结合MUC4免疫组化表达模式

• MUC4弥漫强阳性+典型形态+其他标志物阴性，高度支持LGFMS/SEF；

• MUC4局灶/弱阳性，需优先排除其他肿瘤，不可作为LGFMS/SEF的诊断依据；

• MUC4阴性但形态高度可疑，不可直接排除，必须进一步行分子检测。

• 梭形细胞肿瘤：β-catenin、CD34、S100、SOX10、SMA、desmin、CADM3；

• 上皮样肿瘤：CK、EMA、INI1、SS18-SSX、TLE1、S100、SOX10；

• 骨内病变：CK、brachyury、INI1。

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来源：“北京医学会病理分会”微信公众号

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