Nat Biotech 观点｜细胞为何会自组织？从多细胞起源的物理法则到合成胚胎|假说|多细胞|生物学|自组织

体外合成胚胎（体外胚胎模型）与类器官研究正在迅速推进，但一个更基础的问题值得回到原点：当一群细胞聚在一起时，它们为何没有变成无序的堆积？究竟是什么在驱动它们自发形成空腔、发生折叠、长出分支，甚至构建出类似胚胎的精密结构？这背后，涉及到细胞自组织（self-organization）最初是如何被启动的，以及生命如何从无序中逐步涌现出组织化结构。

2026年6月1日，加州理工学院的MagdalenaZernicka-Goetz与犹他大学的Qi Chen在Nature Biotechnology 的一篇题为题为Decoding the origins of cellular self-organization for engineered biology的Perspective 中系统讨论了细胞自组织的起点与规则【 1】。文章没有停留在类胚胎构建的技术层面，而是把问题追溯到多细胞生命的起源与物理约束本身，提出“不对称启动假说”( Asymmetric Initiation Hypothesis)，并将空腔化（Cavitation）、折叠（Folding）和分支（Branching）概括为细胞群体在发育中反复调用的基本形态发生策略。在这一框架下，细胞自组织并非单纯由基因蓝图决定，而是由物理约束、力学反馈、细胞信号和基因表达的时空调控共同塑造。因此，合成胚胎（体外胚胎模型）不只是“模拟胚胎”的工具，更是拆解生命自组织逻辑的实验平台。

What I cannot create, I do not understand.— Richard Feynman

我不能创造的东西，我就还没有真正理解。—理查德·费曼

细胞为什么不是一盘散沙？

当一群细胞聚在一起时，结果并不总是有序。有些细胞会黏附形成紧密团块，有些则会铺展迁移、侵袭，甚至形成弥散网络。同样是细胞群体，为什么有的构建出精密结构，有的却走向混乱？为什么胚胎细胞能在有限空间中长成器官；而癌细胞常常突破组织边界、向外扩散，形成无序的异常结构？

这背后指向发育生物学的一个根本问题：细胞自组织。

自组织并非细胞拥有某种神秘的“生命魔法”，也不是基因程序被机械地层层展开。它更像是一场持续的动态协商——细胞带着自身的基因表达状态进入群体，随后不断接收邻居、空间、力学与时间窗口的反馈，并据此调整行为。

最终形成的结构，既不是完全预设的结果，也不是纯粹随机的产物；而是在物理约束与生物可塑性之间逐步涌现。

这篇Perspective的核心关切正是：生命如何从单细胞走向多细胞？细胞群体如何在物理约束下产生有序形态？干细胞来源的胚胎模型又如何帮助我们实验性地检验并重构这些自组织规则？

1.多细胞起源：不对称启动假说

多细胞生命的出现是进化史上的一次深刻跃迁。传统理论主要提出两条路径：其一为 Colonial Theory（Haeckel, 1874）【2】，认为多细胞性可起源于细胞分裂后子细胞不完全分离，并通过持续黏附形成克隆性群体；其二为 Synzoospore Theory（Zakhvatkin, 1949）【3】，强调原本分散、且在生命周期中已具有不同状态或分化倾向的单细胞，可以通过聚集、融合或协同，逐渐形成具有分工与协作的多细胞结构。

无论是“分裂后不分离”还是“分散后再聚集”，这两条路径主要解释的是细胞如何保留或建立群体关系；然而，这两条路径都需要一个启动契机来打破单细胞的同质性。

对此，Chen 和 Zernicka-Goetz 在这篇文章中提出 Asymmetric Initiation Hypothesis （不对称启动假说）（Chen & Zernicka-Goetz, 2026）【1】，将多细胞起源的第一推动力追溯到了更微观的层面（图1）。该假说认为，单个细胞内部基因产物、细胞器、膜张力或细胞骨架的不均匀分布，可能成为多细胞组织形成的最初火花。这种不对称可由外部机械力（如拥挤或压缩）或内在极性线索引发，进而导致生化反应区隔化、膜力学性质改变等，从而驱动细胞的极化、异质化，功能分化和稳定黏附。

换言之，多细胞生命的第一步，也许并不是细胞之间已经开始合作，而是单个细胞内部先出现了方向。

近期古菌研究也为这一观点提供了引人注目的生物物理线索。例如，在 haloarchaea 中，单纯机械压缩即可诱导克隆性多细胞状态，形成具有某些真核样特征的组织样结构；而 Asgard 古菌中复杂肌动蛋白细胞骨架的发现，也提示与细胞形态复杂化相关的分子基础可能早已存在。

这些发现共同指向一个重要可能性：物理约束并不只是生命演化的外部背景，而可能先于并塑造某些遗传创新，成为推动多细胞性演化的重要力量之一。由此，多细胞性不再只是一次偶然的“伟大跃迁”，也可以被理解为单细胞在物理约束、内部不对称和演化选择共同作用下，逐步走向空间组织化的结果。

图1 多细胞起源的“不对称启动假说”

2.物理法则：自组织的硬规则

生命首先要解决扩散问题。

一旦细胞形成群体，物理约束便不再只是背景，而会深度参与塑造自组织过程。细胞团块不断增大时，氧气、营养和代谢废物的扩散都会受到限制，中心区域尤其容易面临缺氧和营养不足。

为了解决这些问题，生命演化中反复调用了几类基本形态策略：

空腔化（cavitation）：在细胞团内部“掏空”，缓解扩散压力。

折叠（folding）：在有限空间内增加表面积，并改变局部力学环境。

分支（branching）：以最小材料代价，最大化与环境的接触面积。

这些形态并不只是发育过程中的“外观变化”，而是生命在物理约束下反复找到的‘最佳’答案（图2）。

生命复杂性并不是预先写好的蓝图

从这一角度看，基因并不需要为每一个形态细节逐一编码。基因提供细胞状态、信号能力和分子工具；物理约束则缩小系统可探索的空间，使某些结构方案反复变得可行。复杂的生物形态，正是在基因程序、局部相互作用和物理边界之间逐步涌现出来。

图2多细胞自组织的物理法则：空腔化、折叠、与分支作为支持营养/氧气供给的底层驱动力

3.基因-信号-力学的动态反馈

细胞群体有自己的“组织倾向”

自组织并非单纯物理过程，也不是基因蓝图的机械执行，而是细胞内在状态与外部环境之间的持续对话（图3）。

一个直观的例子是胚胎干细胞与癌细胞的差异。体外培养中，胚胎干细胞往往倾向于黏附、聚集，并在三维环境中形成团块、极化和空腔；癌细胞则常常更容易铺展、迁移、侵袭，形成弥散性的网络。

同样是细胞聚在一起，为什么一个系统走向结构化，另一个系统走向扩散？这说明细胞群体并不是被动堆积，而是由细胞自身的基因表达状态、黏附能力、力学感知和信号反馈共同决定其组织倾向。

所谓自组织，就是细胞不断读取周围环境：邻居在哪里，边界在哪里，空间是否拥挤，张力如何变化，信号从哪里来。细胞再将这些输入转化为行为调整，最终在群体层面形成有序结构。

因此，自组织既不是“基因决定一切”，也不是“物理决定一切”。它更像是一场实时协商：基因提供可能性，物理环境提出约束，细胞之间的相互作用决定系统最终走向。

4.自组织的“失败”模式

错误的自组织，也是一种自组织

理解自组织，不能只看成功的胚胎和类器官，也要看失败的结构。因为失败往往暴露规则。

畸胎瘤就是一个很有启发性的例子。它并不是完全无序的细胞垃圾堆。相反，畸胎瘤中常常可以看到多种已经分化的组织类型，有些微观结构甚至相当成熟。问题在于，这些组织没有出现在正确的位置，也没有按照正确的时间顺序与正确的邻居发生相互作用。

这说明，发育成功的关键不只是“分化出零件”，而是要把这些零件放在正确的时间、正确的位置和正确的上下文中。

唐氏综合征则提供了另一个角度。21 号染色体三体导致基因剂量失衡，进而使发育过程中的时序、细胞相互作用和形态发生轨迹发生系统性偏移。但这种偏移并不是完全随机的，而会在不同个体中产生某些相对一致的颅面和脑形态特征。

这提示我们，发育异常并不总是系统崩溃。有时候，它是自组织系统在参数改变后走向的另一条稳定轨道。也正因如此，理解自组织的失败模式，可能为发育障碍、妊娠失败和未来精准干预提供新的线索。

图3 力学-生化-基因表达反馈回路：早期生长窗口内的正确的时空排列是成功自组织的关键

5.合成胚胎模型：可实验的自组织平台

胚胎模型为何重要?

干细胞来源的胚胎模型使上述抽象原则变得可实验。

这些模型并不是完整胚胎，也不应被简单理解为“制造胚胎”。它们真正重要的地方在于：研究者可以在体外调节细胞类型、细胞比例、空间位置、基质环境、力学边界和信号输入，然后观察细胞群体如何自发组织，何时成功，又在何处失败。

换句话说，胚胎模型让我们不再只是观察自然胚胎中发生了什么，而是可以主动追问：哪些细胞是必要的？哪些信号可以替代？哪些边界条件不可缺少？哪些时空错误会让系统失去自我纠正能力？

这也是胚胎模型与传统发育生物学最大的不同。它不是单纯复制胚胎，而是把生命自组织转化为一个可以扰动、比较和重构的实验系统。（图4）

图4 促进胚胎模型应用的新兴技术

结语：从观察生命到“建造以理解”– Built to understand

著名的加州理工学院物理学家理查德·费曼（Richard Feynman）曾言：“What I cannot create, I do not understand.”——“我不能创造的东西，我就还没有真正理解。”

这句名言，或许正是对当下胚胎模型研究最贴切的注解。

过去，发育生物学主要依赖对自然胚胎的观察；而今天，干细胞来源的胚胎模型让研究者能够在体外重建、扰动并重新设计发育过程。我们不再只是问“生命如何发生”，也开始追问“如果改变边界、比例、力学或信号，生命系统会如何重新组织”。

这不是为了简单地“制造生命”，而是为了通过构建来理解生命。胚胎模型因此不仅是一个前沿实验平台，更是一种认识论工具：它将生命自组织从难以拆解的黑箱，转变为可操作、可比较、可在失败中学习并持续优化的系统。

由此，发育生物学与合成生物学正在从“描述生命”走向“以建造来理解生命”。

生命的复杂性，也许并不总是来自复杂蓝图。

有时候，它来自简单规则在正确时间、正确空间和正确约束下的层层叠加。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-026-03161-w

制版人：十一

参考文献

[1] Chen Q &Zernicka-Goetz M. Decoding the origins of cellular self-organization for engineered biology.Nature Biotechnology(2026)DOI:10.1038/s41587-026-03161-w

[2]Haeckel, E. Die Gastrea-Theorie, die phylogenetische Classification des Thierreichs und die Homologie der Keimblätter [The Gastrea theory, the phylogenetic classification of the animal kingdom and the homology of the germ layers]. Jena. Z.Med.Naturwiss. 8, 1–55 (1874).

[3]Zakhvatkin, A. A. Sravnitel'nayaembriologiyanizshikh bespozvonochnykh [The comparative embryology of the low invertebrates].Sov.Nauka(1949).

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（*排名不分先后）