你可能不知道，我们肠道里的万亿微生物，不仅决定着消化吸收，更深度参与了从癌症发生、发展到治疗反应的全过程。这篇发表于 2025 年 5 月《自然・代谢》的顶级综述，由比利时鲁汶大学 Patrice D. Cani 团队（全球肠道微生物组研究领军者）撰写，系统拆解了肠道菌群与癌症的复杂关系，从致癌机制到治疗突破，为我们揭示了这个 "隐形器官" 如何成为癌症防控的新靶点。
一、菌群失衡：癌症发生的 "隐形温床"
肠道菌群稳态被打破（菌群失调），会通过多种机制促进癌症发生，目前已证实与至少 8 种常见癌症密切相关。
1. 胃肠道癌症：三大核心致病菌是元凶
结直肠癌是与菌群关系最明确的癌症，其中 3 种细菌发挥决定性作用：
pks + 大肠杆菌：分泌强效基因毒素 "大肠杆菌素"，直接导致肠道上皮细胞 DNA 双链断裂和交联，诱发基因突变。超过12% 的结直肠癌携带大肠杆菌素特异性突变特征，且与早发性结直肠癌显著相关。
具核梭杆菌：通过黏附素 FadA 激活 β- 连环蛋白致癌通路，促进肿瘤增殖；同时诱导自噬导致化疗耐药，其在肿瘤组织中的丰度与患者死亡率呈正相关。
厌氧消化链球菌：诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）募集，创建免疫抑制微环境，显著降低 PD-1 抑制剂疗效。
胃癌中，幽门螺杆菌（I 类致癌物）是首要诱因，但痤疮丙酸杆菌、咽峡炎链球菌等会协同加重炎症，加速癌变。肝癌和胰腺癌则主要通过 "肠道 - 器官轴" 发挥作用：肠道屏障受损后，细菌及其代谢物易位到肝脏和胰腺，诱发慢性炎症并促进肿瘤进展。
2. 激素相关癌症：菌群调控激素代谢
肠道菌群通过编码 β- 葡萄糖醛酸酶等酶类，调节雌激素和雄激素的肠肝循环，导致激素水平异常，推动乳腺癌和前列腺癌进展。研究发现，接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者中，某些肠道细菌可自主产生雄激素，导致内分泌治疗耐药。
图1 肠道微生物群通过代谢物、免疫调节和激素作用影响全身健康
二、菌群决定治疗成败：从化疗到手术的 "总开关"
令人震惊的是，化疗、放疗、手术和靶向治疗的效果，甚至副作用的轻重，都与肠道菌群密切相关。
化疗方面，特定细菌可通过酶解作用直接降解吉西他滨、5 - 氟尿嘧啶等药物，导致耐药；而产丁酸菌则能增强化疗敏感性。同时，伊立替康的严重腹泻副作用，正是由肠道细菌的 β- 葡萄糖醛酸酶激活药物毒性代谢物所致。
放疗会严重破坏肠道菌群，诱发放射性肠炎；而补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌、罗斯拜瑞氏菌可修复肠道屏障，减轻损伤并提升放疗疗效。
手术方面，术前肠道菌群组成可预测结直肠癌术后吻合口漏的风险。研究发现，阿氏拟杆菌会损害愈合，而戈氏副拟杆菌则能促进伤口修复。
靶向治疗中，HER2 阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗的反应、结直肠癌患者对西妥昔单抗的反应，均与肠道菌群组成显著相关。
三、免疫治疗的 "胜负手"：菌群代谢物是关键信使
PD-1/PD-L1 免疫治疗的出现彻底改变了癌症治疗格局，但仅有 20%-40% 的患者能从中获益。最新研究证实，肠道菌群是决定免疫治疗成败的核心因素。
菌群通过其代谢物调节全身免疫反应，三大类核心代谢物发挥关键作用：
短链脂肪酸（SCFAs）：由膳食纤维发酵产生，包括乙酸、丙酸、丁酸。它们通过激活 G 蛋白偶联受体和抑制组蛋白去乙酰化酶，增强 CD8+T 细胞的细胞毒性，促进树突状细胞成熟，从而提升免疫治疗效果。
色氨酸代谢物：吲哚 - 3 - 醛、吲哚 - 3 - 丙酸等通过激活芳香烃受体（AhR），促进干扰素 γ 产生，显著增强抗 PD-1 治疗疗效。
胆汁酸：次级胆汁酸通过 TGR5 受体调节巨噬细胞和 T 细胞功能，影响抗肿瘤免疫。
值得注意的是，具核梭杆菌在免疫治疗中的作用存在争议：在微卫星稳定（MSS）结直肠癌中，它可通过产生丁酸增强疗效；而在转移性结直肠癌中，它分泌的琥珀酸会抑制抗肿瘤免疫，导致耐药。这提示菌群的作用高度依赖于肿瘤微环境。
图2 四大菌群干预策略及其对癌症治疗的影响
四、靶向菌群：癌症治疗的新突破
基于上述发现，调节肠道菌群已成为癌症辅助治疗的最具前景的方向之一，目前形成了四大核心策略：
1. 饮食与益生元
高膳食纤维饮食可培育产 SCFA 有益菌，多项研究证实其与免疫治疗更好的预后相关。术前补充益生元可降低结直肠癌患者术后炎症水平，减少并发症。
2. 益生菌与下一代有益细菌
除了传统的双歧杆菌、乳杆菌外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌和丁酸梭菌成为研究热点。临床试验显示，补充丁酸梭菌 BM588 可显著延长接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的总生存期，尤其能逆转抗生素和质子泵抑制剂导致的疗效下降。
3. 粪菌移植（FMT）
将免疫治疗应答者的粪便菌群移植给耐药患者，已在黑色素瘤、肾癌和肺癌中显示出令人鼓舞的效果。两项近期研究证实，FMT 可使约 30% 的原发性耐药患者重新对免疫治疗产生反应。
4. 后生元
作为无生命的微生物成分或代谢物，后生元避免了活细菌的感染风险，特别适合免疫低下患者。巴氏杀菌的嗜黏蛋白阿克曼氏菌、色氨酸代谢物 3-IAA 等已在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤和治疗增强效果。
图3 菌群代谢物通过调节免疫细胞功能影响抗肿瘤免疫
结语
这篇《自然・代谢》综述系统阐明了肠道微生物组在癌症发生发展和治疗中的核心作用，为我们打开了癌症防控的全新视角。未来，个性化菌群检测 + 精准菌群调节将成为癌症治疗的标准组成部分，与手术、化疗、放疗和免疫治疗协同作用，为癌症患者带来新的希望。
同时，我们也应认识到，该领域仍面临诸多挑战：个体间菌群的高度异质性、微生物 - 宿主相互作用的复杂性、以及干预措施的标准化问题，都需要更多大规模临床试验来解决。但毫无疑问，肠道微生物组已经成为肿瘤学研究的最前沿领域，正在深刻改变我们对癌症的认知和治疗方式。
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