题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
二甲双胍，是全球最常用降糖药之一，除了降糖以外，其一再被证明具有抗衰、抗癌、神经保护等作用。因此，一度被人们誉为「神药」。
近年来，靶向线粒体呼吸链复合物I成为抗癌热门方向，因其可破坏肿瘤细胞的能量代谢。然而，强效复合物I抑制剂毒副作用严重，限制了其临床转化。二甲双胍作为中等强度复合物I抑制剂，安全性极佳。
尽管二甲双胍抗癌价值明确，但其核心靶点一直存在争议。体内外实验中，抑制复合物I所需的二甲双胍浓度，存在巨大差异。此外，学术界还提出多个潜在靶点，缺乏统一核心机制定论。
近日，加拿大蒙特利尔大学研究团队在"eLife"期刊上发表了一篇题为" The Role of ATP Synthase Subunit e (ATP5I) in Mediating the Metabolic and Antiproliferative Effects of Metformin "的研究论文。
研究显示，ATP合酶e亚基（ATP5I），是二甲双胍发挥抗肿瘤作用的核心线粒体靶点，而非复合物I，颠覆了二甲双胍仅靶向复合物I的传统认知，为开发更安全、更有效的抗肿瘤药物提供了新的分子靶点。
图源：论文截图
在这项研究中，研究人员设计了一种生物素功能化的双胍探针（BFB），结合质谱分析、基因编辑、代谢分析、CRISPR筛选等技术，全面分析了二甲双胍的线粒体靶点。
通过双胍探针，研究团队成功识别出ATP5I为双胍类药物特异性结合蛋白，进一步实验证实，ATP5I与双胍类药物的结合亲和力在微摩尔级别，远低于抑制复合体I所需的毫摩尔浓度。
ATP5I，是细胞中ATP合酶的一个关键结构亚基，对维持ATP合酶形成二聚体/寡聚体和线粒体内膜嵴结构至关重要。
在胰腺癌细胞中，通过CRISPR-Cas9技术敲除ATP5I后，癌细胞表现出与二甲双胍处理高度一致的表型，包括线粒体网络碎片化、嵴结构破坏、NAD+/NADH比值显著下降、氧化磷酸化被抑制、被迫转向糖酵解供能，同时增殖能力显著下降。
值得注意的是，ATP5I敲除癌细胞对双胍类药物产生了明显的耐药性，而向ATP5I敲除细胞重新导入正常ATP5I，可完全恢复线粒体形态、重塑能量代谢平衡，并恢复对双胍类药物的敏感性。
这强烈提示，ATP5I，可能是二甲双胍发挥抗肿瘤作用的核心。
胰腺癌细胞敲除ATP5I的影响（图源：论文截图）
机制上，二甲双胍长期处理会破坏ATP合酶的正常组装，导致大量未成熟组装中间体堆积，与ATP5I敲除细胞表型高度一致。然而，复合物I抑制剂无法诱导这一现象，证明这一效应不依赖复合物I通路。
重要的是，研究人员还在淋巴瘤细胞中开展了大规模CRISPR筛选，结果显示，二甲双胍处理后的基因互作特征，与ATP合酶抑制剂高度相似，而与复合物I抑制剂截然不同，为二甲双胍通过ATP合酶（而非复合物I）发挥抗癌作用提供了遗传学证据。
研究人员表示，这项研究首次证明，双胍类药物通过靶向ATP5I，扰乱ATP合酶组装、破坏线粒体嵴结构，从而间接影响呼吸链功能，抑制氧化磷酸化，重塑癌细胞代谢。
综上，这项研究阐明了二甲双胍抗癌的分子机制，颠覆了二甲双胍仅靶向复合物I的传统认知，确认了ATP5I是二甲双胍发挥抗癌作用的核心线粒体靶点，与以往毒性较大的复合物I抑制剂不同，ATP5I可能是一个更具潜力的治疗靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.7554/eLife.102680.2
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