很多帕金森病患者第一次走进诊室时，手已经开始抖，动作变慢，走路也不再稳当。可对医生来说，更难的常常是另一个问题：这些变化背后，大脑里到底发生了什么？
复旦大学附属华山医院院长毛颖把帕金森病、多系统萎缩等疾病形容成大脑里的“隐形的小偷”。它“偷偷地封锁了患者的灵活和平衡”。6月2日，帕金森疾病早期诊断成果及临床转化发布会暨国内首个进入注册临床研究的α-syn pet示踪剂临床启动会举行，首次实现病理蛋白活体可视化，注射后通过pet/ct可清晰显示脑内病变区域，为帕金森病与多系统萎缩的鉴别诊断提供关键影像依据。
看见病灶
诊断才有方向
帕金森病和多系统萎缩，听起来像两个不同名字的疾病，临床早期却常常让医生犯难。患者可能都出现动作变慢、肌肉僵硬、震颤、步态异常等表现。症状相近，病程和预后却差别明显。治疗方案怎么选，病情如何管理，都需要更准确的判断。
过去，医生主要依靠病史、症状评估、体格检查、常规影像和随访观察来综合判断。很多患者在早期难以及时获得明确诊断。时间一长，误诊、漏诊或诊断延迟，都可能影响后续治疗。
中国科学院生物与化学交叉研究中心研究员刘聪介绍，帕金森病临床治疗和药物研发长期面临两个瓶颈。一个是“发现即晚期”。当患者已经出现抖、慢、僵等典型症状时，病理变化已经在大脑中潜伏多年。另一个是“临床症状相似，致病机制不同”。症状相似会增加鉴别难度，机制不同又决定了治疗策略不能简单套用。
如果把大脑比作一间黑暗的屋子，α-syn病理聚集体就像藏在深处的线索。过去，医生很难在患者活体中直接看到这些线索。毛颖在现场打了一个比方：以前医生想在大脑里看到这些“坏蛋白”，几乎像“没有手电筒，我们在黑暗当中找一只黑猫”。
此次进入注册临床研究阶段的相关产品，正是在尝试把这束“手电筒”带进诊断流程。它相当于“给医生加一双火眼金睛”。未来，当医生面对帕金森病和多系统萎缩的鉴别诊断时，或许可以少一些猜测，多一些来自分子层面的证据。
十年磨剑
基础研究照进临床
一项诊断工具走进临床，真正的起点往往在更早处。此次成果背后，是多年基础研究的积累，也是上海持续支持原始创新、鼓励跨学科合作的一个缩影。
刘聪团队长期关注α-syn聚集体。这个方向并不容易。蛋白聚集体结构复杂，常规研究手段难以直接解析。团队首先要回答的是一系列基础科学问题：病理蛋白如何聚集？它呈现什么形态？小分子又该怎样精准识别它？
沿着这一问题，研究一步步向前。刘聪提到，加入中国科学院生物与化学交叉研究中心后，生物与化学交叉的研究理念让他从结构生物学继续走向化学识别和小分子设计。团队在解析病理聚集体结构的基础上，进一步筛选、优化可识别相关病理结构的候选分子，并与临床和核医学团队合作，把实验室里的发现推向人体研究。
基础研究最考验耐心，也最需要一片可以安心向前探索的土壤。刘聪团队的研究，走的正是一条“十年磨一剑”的路：从冷冻电镜和结构生物学出发，研究蛋白聚集物的结构；再进入有机化学和药物化学，寻找能够结合病理蛋白的分子；随后走向核医学影像，最终把实验室里的候选分子推进到临床验证。
这条路之所以能够一步步走通，离不开长期基础研究积累，也离不开上海对原始创新的持续投入。近年来，上海推动基础研究先行区建设，加大重大科研平台布局，提升冷冻电镜等关键科学仪器能力，为科学家开展高风险、高价值的前沿探索提供了支撑。
一个候选分子能否成为医生手中的诊断工具，最终要接受患者样本和真实临床场景的检验。复旦大学附属华山医院神经内科主任王坚团队前期开展了研究者发起的临床研究，为后续注册临床研究提供了重要依据。王坚回忆，两年前团队最早看到多系统萎缩患者影像数据时“觉得很兴奋”，劳动节还在继续分析数据。前期研究显示，相关影像信号可在疾病相关脑区呈现清晰、稳定、可判读的分布特征，为后续注册临床研究提供了重要基础。
两种工具
靠近更早识别
医生想更早识别疾病，不能只靠一种工具。大脑里的病理信号需要被“看见”，体液里的细微痕迹也值得被捕捉。此次启动会上，分子影像和体液检测两条路径同时亮相，对应了早期诊断的两个重要方向。
除了进入临床研究的分子影像产品，上海交通大学教授李丹、刘聪、王坚联合攻关团队还带来了tppp/p25-saa体液检测方法。相关研究已发表于《细胞》（cell）。如果说分子影像像是在大脑里“打光拍照”，体液检测则像是在体液中寻找疾病留下的微弱脚印。
李丹团队则从脑脊液里寻找多系统萎缩的“分子痕迹”。研究发现，tppp/p25蛋白会在多系统萎缩患者体内形成具有疾病特异性的病理种子，并能在脑脊液中被检测到。基于这一发现，团队建立了tppp/p25-saa检测方法，可放大并识别这些极微量信号。研究结果显示，该方法有助于区分多系统萎缩与帕金森病、路易体痴呆及健康人群，为多系统萎缩早期诊断提供了新的工具。
两条路径各有用处。分子影像能够显示病理信号在大脑中的空间分布，帮助医生理解病变位置和程度；体液检测有望在未来探索更便捷的筛查方式，帮助医生从更早阶段发现风险。“我们希望把分子影像和体液检测结合起来，建立基于分子标志物的早期诊断和精准分型方法。对临床而言，早诊不只是早一点知道病名，也关系到随访管理、疗效评估和新药研发。”刘聪告诉记者。
接下来，相关产品将进入更规范的临床验证。基于前期的验证，科研团队联合迈威生物共同孵化成立了思努赛生物。公司ceo范梦奇介绍，企业要做的是把原创科研成果接到临床和市场之间。当前帕金森病治疗仍以改善症状为主，未来若要推动针对病理蛋白的对因治疗和新药研发，首先需要可靠的诊断工具来判断“坏蛋白”是否存在、分布在哪里、变化如何。sst001进入临床研究后，将为后续产品注册、临床开发和商业化转化积累关键数据，也为相关治疗药物的研发提供更清晰的评价工具。
对患者来说
疾病早一天被看见
后续管理就多一分主动权
对医生来说
大脑里那位“隐形的小偷”
一旦留下可识别的踪迹
早期诊断和精准分型
便有了新的抓手
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作者：蓝悦
上观号作者：上海科技
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