肿瘤细胞“婉拒”了ADC进入并“打包”排出！刘卓炜团队发现尿路上皮癌治疗抵抗机制|上皮癌|亚群|介导|免疫性疾病|尿路|治疗|肿瘤细胞

2026年5月21日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜、马梓坤、梁晓雨等团队在 Cancer Cell 杂志上发表题为内吞逃逸介导肿瘤ADC治疗抵抗的研究论文（点击文末阅读原文查看)。该研究通过人源化小鼠模型、单细胞及空间转录组等方法，系统揭示了肿瘤细胞在ADC治疗过程中的适应性耐药重塑规律，鉴别出不同耐药机制的肿瘤细胞亚群，并针对不同机制提出了潜在的增敏策略，为优化ADC治疗提供了重要的理论依据。

临床应用抗体-药物偶联物（ADC）是一类新型精准肿瘤治疗策略，通过抗体特异识别癌细胞表面靶点，将细胞毒性药物定向递送至肿瘤内部。在尿路上皮癌中，以Enfortumab Vedotin为代表的NECTIN4-ADC，在从晚期治疗到新辅助治疗的全程管理中均取得了重要进展。其与免疫检查点抑制剂anti PD-1的联合方案已被纳入指南推荐。

ADC的疗效依赖于一系列精细的细胞事件，包括药物结合、内吞、裂解、释放及细胞杀伤。临床数据显示，即使在NECTIN4-ADC联合anti-PD1的治疗模式下，仍有约半数患者未能实现肿瘤完全缓解。这提示肿瘤细胞可能在治疗过程中发生适应性耐药重塑，而相关机制尚待阐明。

研究团队首先发现，耐药组织中的肿瘤细胞呈现出多向分化的耐药表型，主要包括NECTIN4Low和NECTIN4High的两类亚群。

研究团队进一步对这两类耐药亚群的机制进行解析，实验结果表明：

NECTIN4Low 肿瘤细胞：ADC靶点表达下调，同时伴有溶酶体功能障碍、干性特征增强，以及药物外排与解毒机制的上调。

NECTIN4High 肿瘤细胞：ADC靶点表达进一步上调，但其内吞功能显著受抑，细胞转而通过细胞外囊泡途径清除膜上的ADC药物。

机制实验证实，NECTIN4-ADC的细胞摄取主要依赖于AP2M1介导的网格蛋白内吞途径。然而，在NECTIN4High肿瘤细胞中，异常高表达的AKR1C1通过与NECTIN4结合，一方面阻断AP2M1对靶点的识别，另一方面招募WWP2启动细胞外囊泡的形成，从而将ADC药物清除出细胞，显著降低胞内药物积累，最终介导治疗抵抗。此外，转录因子ELF3被鉴定为维持该耐药亚群形成及其耐药表型的关键调控因子。

随后，研究团队收集了NECTIN4-ADC联合anti-PD-1治疗前后的配对尿路上皮癌组织，并开展空间转录组测序分析。结果显示，在患者原位肿瘤组织中同样可以观察到NECTIN4High耐药肿瘤细胞的存在，且其耐药相关分子特征与前期模型中鉴定的机制高度相似，进一步支持了该耐药亚群及其内吞逃逸机制的临床相关性。

本研究表明，临床上单纯依赖免疫组化检测肿瘤ADC靶点表达水平，还不足以准确预测治疗反应。ADC治疗疗效不仅受靶点丰度影响，还同时受到内吞效率、靶点空间分布及肿瘤细胞适应性耐药重塑等多重因素的综合调控。通过使用内吞机制不同的双靶点ADC或毒理机制不同的双载体药物ADC，并同时干预内吞抑制通路，是进一提高ADC治疗疗效的潜在策略。

中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授、马梓坤医师、梁晓雨副研究员为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心王雨钊博士研究生、陈紫彬博士研究生、西南华大生命科学研究院王伟凯博士研究生为共同第一作者。

主要研究者简介：

通讯作者：刘卓炜

中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长，二级教授，一级主任医师，博士生导师，全国卫生健康系统先进工作者，广东省医疗系统先进个人，广东省特支计划领军人才，中国泌尿肿瘤杰出青年、广东省杰出青年医学人才。主要科研成果发表在Cancer cell（3）、Nat Chem Biol、Developmental Cell、Nature Communications、Advance Science（2）、Cell Reports Medicine（2）、Cell Reports（2）等高水平杂志。被cell 出版社选为2022年度中国论文奖。承担国自然重点、面上项目6项。中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专委会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员、中国医药教育协会医用机器人发展促进会副主任委员、亚洲泌尿外科机器人学会（ARUS）委员/临床研究委员会委员、广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会主任委员、广东省医学会泌尿外科分会副主任委员、广东省医学会机器人外科学分会候任主任委员等。

通讯作者：马梓坤

中山大学肿瘤防治中心医师，博士，助理研究员。中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）青年委员、中国研究型医院学会（CRHA）泌尿外科学专委会青年委员、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组秘书、STAR工作组泌尿外科学专委会青年委员、广东省医学会泌尿外科学分会秘书。担任Cell Press Blue创刊编委。主要从事于“治疗介导的肿瘤-微环境重塑和增敏策略”的基础与转化研究，以第一/通讯作者在Cancer Cell、 Developmental Cell、 Nature Communications、Cell Reports Medicine、 Cell Reports等国际知名期刊发表研究论文。入选第十届中国科协“青年人才托举工程”，主持/参与多个国家自然科学基金项目，包括面上、青C、企业联合创新等。

通讯作者：梁晓雨

中山大学肿瘤防治中心医师，博士，副研究员。主要从事于肿瘤免疫响应信号通路方面的基础与转化研究。以第一/通讯作者在Nature Cell Biology、Cancer Cell、Journal of Clinical Investigation等期刊发表研究论文。主持广东省杰出青年基金及国家自然科学基金面上项目、青C，博士后创新人才支持计划（博新计划）等基金。