Nat Cell Biol | 裴端卿/陈捷凯/彭广敦/曹尚涛/吴光明团队合作构建小鼠胚胎发育全时序单细胞图谱|吴光明|小鼠属|彭广敦|曹尚涛|特异性|细胞|裴端卿|陈捷凯

哺乳动物受精卵如何有序分化发育为功能完整的个体，是发育生物学领域的核心科学问题。这一过程不仅涉及早期细胞谱系的建立、分化路径选择及命运决定的调控机制，还贯穿发育后期器官发生、形态建成与功能成熟等复杂生物学事件，而这些过程的深入解析，依赖于对胚胎发育全周期细胞动态变化规律的系统认识。单细胞测序技术的成熟，为解析胚胎发育的细胞谱系命运、转录调控网络及细胞时空动态规律提供了有力支撑。然而，目前已有的小鼠胚胎发育图谱，普遍存在时间覆盖不连续、转录检测深度有限、单细胞解离方法不一致等问题，导致缺乏覆盖整个胚胎发育周期的高分辨率参考图谱，极大限制了对胚胎发育动态变化规律，尤其是发育后期器官发生与成熟过程细胞谱系演变及其调控网络的深度解析。

2026 年 6 月 1 日，来自中国科学院广州生物医药与健康院、西湖大学、广州国家实验室和生物岛实验室的联合团队（包括裴端卿、陈捷凯、彭广敦、曹尚涛和吴光明等团队）合作在 Nature Cell Biology 期刊上发表了题为 Developmental chronology of mouse embryo from 2-cell stage through birth 的研究论文。研究团队成功构建了覆盖小鼠胚胎完整发育阶段共计 37 个时间点的单细胞图谱（ mdCLA ， E1.5-E19.0 ， https://mdcla.ccla.ac.cn/ ），是目前时间维度最为完备的小鼠胚胎发育图谱。该图谱的数据采集全程采用统一的工艺标准，显著降低数据批次效应，极大提高数据质量。图谱覆盖超过 220 万个细胞，平均检测基因数超过 4500 ，共识别出 1316 种胚胎阶段特有的细胞亚型，科学价值与应用潜力远超同类型发育图谱。这一高质量、全时序的单细胞图谱为后续器官特异性谱系研究奠定了关键的数据基础。

基于该数据集，联合团队于 2026 年 2 月 16 日在 Cell 发表了题为 A single-cell time-series atlas of endothelial cell embryonic development 的研究论文（），系统解析了内皮细胞胚胎发育的单细胞图谱。本研究公布了整体数据集，并进一步揭示，胚胎发育过程中细胞多样性的建立具有明显的谱系特异性和时间节律性：神经、间质、造血谱系的细胞多样性主要在胚胎发育中期建立，而上皮细胞谱系直至胚胎发育晚期（ E14.5 之后）才进入加速分化阶段。研究团队在垂体上皮中鉴定出发育后期特异性上调的转录因子 Tub ，并证实该基因调控垂体内分泌细胞的命运分化，其功能缺失将导致小鼠出生后的肥胖表型mdCLA 拥有完整的胚胎发育时间覆盖优势，可用于精准追踪同一类细胞在不同发育阶段的动态演变。研究团队聚焦肾单位祖细胞 —— 这类肾脏前体细胞具备自我更新能力，可分化生成全部肾单位，但其发育异质性与时序规律尚不明确。分析发现，早期肾单位祖细胞以干细胞增殖为主要特征，晚期新生亚群增殖能力减弱，同时启动上皮分化并激活免疫应答通路。结合空间转录组验证，发现胚胎晚期肾脏存在免疫微环境重塑，为解析肾脏发育稳态及相关肾病机制提供了新的分子线索。

最后，研究团队将研究视角放大到胚胎发育全局，发现细胞多样性的建立具有鲜明的谱系特异性和时间节律性。神经、间质、造血等谱系的细胞亚型分化主要集中在胚胎发育中期；而上皮细胞谱系则在 E14.5 之后分化进程显著加快，快速分化形成各类功能特化的成熟细胞。研究筛选出胚胎发育晚期特异性高表达的 Tub 基因，并通过构建垂体条件性敲除小鼠模型验证，发现 Tub 缺失会造成垂体前叶发育萎缩，促卵泡激素分泌细胞数量明显减少，最终导致小鼠成年后出现肥胖表型。

值得注意的是，本工作采用了严格的工艺设计，通过对每步实验从材料到处理流程的高度标准化，大幅度消除了来自不同样品、不同实验批次的批间差异。这也说明了生物学数据常见的批次差异是可以通过实验标准化方式克服的，这也为未来数字细胞的数据基石建立提供了标准参考。

综上所述，该研究构建了时序覆盖全面的小鼠胚胎发育单细胞图谱，为发育生物学的研究提供重要的参考数据集。与细胞核测序数据对比证实，高转录组深度是识别稀有细胞、解析发育机制的关键。在此基础上，该研究系统解析了胚胎发育全局下细胞谱系的差速分化规律，揭示出上皮细胞特有的后期加速分化模式及核心调控因子。这一发现打破了过往对胚胎谱系发育时序的传统理解，为发育疾病的机制研究以及体外器官再造带来了重要参考。

西湖大学裴端卿研究员，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯、彭广敦研究员为本文通讯作者。广州国家实验室曹尚涛研究员，中国科学院广州生物医药与健康研究院林立惠副研究员、冯辉坚博士、陈盼博士，广州国家实验室吴光明研究员为本文共同第一作者。