Cell子刊：这种肠道细菌通过代谢物改善失眠|代谢物|基因改造细菌|皮质醇|精氨酸|肠道细菌|肠道菌群|肾上腺

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

失眠是一种常见的睡眠障碍，影响全球约 10%-20% 的人口，其特征是入睡困难或维持睡眠困难，导致日间功能受损、认知能力下降，并增加心血管疾病、精神心理障碍和代谢功能紊乱等共病的风险。

尽管失眠的病因具有多因素性，但调控压力相关激素（例如皮质醇）分泌的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）信号轴被认为是失眠发病机制中的重要环节。HPA 信号轴的过度激活会破坏睡眠稳态，凸显了靶向这一神经内分泌通路进行治疗的必要性。

近日，香港中文大学苏奇教授、黄秀娟教授、陈银燕教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Faecalibacterium prausnitzii-derived L-arginine ameliorates insomnia by inhibiting POMC-ACTH-cortisol axis 的研究论文。

该研究表明，肠道细菌普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）来源的L-精氨酸通过抑制 POMC-ACTH-皮质醇信号轴改善失眠。

近期的研究表明，肠道微生物失衡可能与失眠有关，揭示了受影响个体中微生物多样性改变及组成结构的偏移。然而，我们对肠道菌群失调的功能后果，以及介导肠道-大脑在睡眠调控中通信的具体微生物代谢物仍存在关键性认知空白。新兴证据表明，某些源自肠道微生物的代谢物（例如短链脂肪酸和氨基酸衍生物），能够调控下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）信号，并影响睡眠调控。其中，L-精氨酸作为一种具有已知降低皮质醇作用的半必需氨基酸，引起了作为肠道-大脑通讯潜在介质的关注。然而，参与 L-精氨酸生物合成的具体微生物及其在失眠中的作用，仍不明确，这限制了我们对微生物群驱动睡眠调控机制的理解。

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是肠道微生物群中的关键物种，以其抗炎特性和有益代谢物的产生而著称，研究发现其在失眠患者体内持续减少。这引发了其可能参与睡眠调控的疑问。

在这项新研究中，研究团队采用宏基因组测序、功能通路分析及实验验证，探讨了普拉梭菌在 L-精氨酸代谢中的作用及其对失眠的影响。

结果表明，普拉梭菌来源的L-精氨酸通过抑制POMC-促肾上腺皮质激素（ACTH）-皮质醇轴来改善失眠，揭示了微生物群介导的睡眠调控机制，并为失眠治疗提供了潜在的靶点。

该研究整合了 171 名个体（原发性失眠、新冠后失眠及对照组）的宏基因组测序数据，并结合功能通路分析与临床前验证。研究团队发现，两种失眠亚型均表现出普拉梭菌丰度降低和L-精氨酸生物合成减少的共同特征，同时伴有皮质醇水平升高。

基因组学和体外实验证实，普拉梭菌是促进 L-精氨酸生成的关键微生物。在慢性轻度应激小鼠模型中，补充普拉梭菌或 L-精氨酸，均可恢复其睡眠时长，使皮质酮水平恢复正常，并逆转应激引起的肠道菌群失调。从机制上来说，L-精氨酸可抑制 POMC 基因表达，并减弱促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激下的皮质酮释放，提示了 POMC-ACTH-皮质醇信号轴为关键靶点。