近日，重庆医科大学附属第一医院神经内科肖飞团队在Advanced Science期刊发表题为Enhanced Glycolysis-driven Histone H3K18LactylationRegulatesEpileptogenesisby Modulating the E3 Ubiquitin Ligase COP1的研究论文。阐明了癫痫发生中糖酵解增强驱动H3K18乳酸化修饰，通过转录激活E3泛素连接酶COP1、促进GABAARβ2泛素化降解进而加剧癫痫易感性的具体机制，为颞叶癫痫的治疗提供了新思路。
癫痫影响全球约7000万人，其中近30%对现有药物耐药。近年来，代谢重编程与表观遗传调控在癫痫发病中的作用备受关注，乳酸作为糖酵解终产物，可通过乳酰基-CoA途径修饰组蛋白赖氨酸残基，将细胞代谢状态与基因转录直接相偶联。然而，组蛋白乳酸化是否参与癫痫的表观遗传调控及其下游机制，迄今尚不明确。
研究者在海人酸诱导的颞叶癫痫小鼠模型中系统检测多个乳酸化位点，发现H3K18la是上调最显著的位点，且在人类药物难治性TLE患者脑组织中同样显著升高，提示其临床相关性。单细胞核RNA测序（snRNA-seq）分析显示，癫痫后神经元糖酵解通路显著激活，丙酮酸激酶M2（PKM2）蛋白上调幅度最为突出。遗传学及药理学干预证实，PKM2敲低或其抑制剂shikonin均可显著降低H3K18la水平并延长癫痫发作潜伏期，表明PKM2驱动的糖酵解增强是H3K18la上调的关键上游来源。
为鉴定H3K18la的核心下游靶基因，研究者整合ChIP-seq与RNA-seq数据，发现H3K18la在癫痫后富集于Cop1基因启动子的特异位点，转录激活E3泛素连接酶COP1的表达。荧光素酶报告基因实验证实，H3K18la结合基序突变可阻断乳酸盐的转录激活效应。
神经元特异性COP1 cKO小鼠表现出癫痫发作潜伏期明显延长、癫痫样放电显著减少的保护性表型。膜片钳电生理记录揭示，COP1不影响神经元内在兴奋性或兴奋性突触传递，但可特异性降低自发抑制性突触后电流（sIPSC）的振幅，提示COP1通过选择性减弱突触后GABAergic抑制强度驱动E/I失衡。
IP-MS筛选鉴定GABAA受体β2亚基（GABAARβ2）为COP1的关键相互作用蛋白。机制研究显示，COP1通过K48连接多聚泛素化靶向GABAARβ2进行蛋白酶体降解，质谱鉴定K204和K216为主要靶位点。COP1过表达显著减少突触膜GABAARβ2的表面丰度。
挽救实验表明，在COP1 cKO小鼠中同步敲低GABAARβ2可阻断COP1 cKO的癫痫保护效应，SRS、PTZ诱发癫痫及膜片钳E/I比均恢复至对照水平，以确认GABAARβ2是COP1的核心效应靶点。
本研究揭示了一条驱动癫痫发生的新的病理级联：癫痫发作期间的瞬时糖酵解激增可在染色质上留下H3K18la印记，形成促进后续发作的代谢"表观遗传记忆"，为"seizures beget seizures"提供了新的分子解释。PKM2、COP1及GABAARβ2膜稳定性均为潜在药物靶点，循环乳酸和H3K18la标记核小体有望成为癫痫进展的生物标志物，为难治性癫痫的精准干预开辟了新方向。
重庆医科大学附属第一医院神经内科博士研究生孟缘、硕士研究生郭妍麟、博士研究生姜柳米、罗晶副教授为论文的共同第一作者，重庆医科大学附属第一医院神经内科肖飞教授为本文的通讯作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516985
制版人：十一
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