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（来源：睿智医药）
一边是超250家团队扎堆入局、临床管线多到三甲医院塞不下；另一边却是肝外递送久攻不克、合成成本居高不下、临床后期折戟频发。
当小核酸赛道从“新兴热门”走向“行业标配”，低垂的果实已被采摘殆尽。纯靠Fast-follow和堆砌管线的旧模式需要摒弃，行业竞争的锚点，正悄悄从“靶点抢跑”转移到“底层技术与差异化临床”的硬核突围。
在这场药融圈直播间对话中，华东师范大学药学院院长李洪林、炫景生物首席运营官杜治强、睿智医药董事长&CEO胡瑞连与上海睿智医药资深总监许煜洲，探讨了小核酸赛道最真实的生存逻辑。
合成降本之战：8小时到18分钟的颠覆
“我们把小核酸核苷单体合成，从传统8小时压缩至18分钟，全程无需添加催化剂、碱类试剂，DMT试剂当量减少15%~30%。”
华东师范大学药学院院长李洪林抛出的这组数据，直击小核酸产业化的最大痛点——成本。传统小核酸合成耗时漫长、试剂消耗大，直接推高了终端药价。而破局的关键，在于华师大原创的“超限制造”技术。
这不是传统连续流反应的微调，而是底层逻辑的重构：利用飞秒激光在整块玻璃内部做三维内雕微纳通道，用时间尺度换空间尺度，彻底重构传质传热效率。其核心优势在于：
极限提效：反应时间缩短90%以上，收率提升至95%，整体能耗降低30%；
数字赋能：搭载传感器与AI数字孪生技术，精准控温，大幅降低副产物；
极简放大：从公斤级到吨级生产，工艺变更极小，规避了传统工艺放大的死亡之谷。
这项拿下中国科协举办的颠覆性技术大赛第一名的技术，不仅适用于核酸，还在向多肽合成延伸。睿智医药董事长&CEO胡瑞连对此极为看好，他指出：核苷单体是小核酸的核心原料，超限制造最核心的优势是实现了从实验室到商业化量产的技术体系统一，这将为整个行业带来高速、低成本的根本性降本。
递送破局之战：逃离肝脏，攻坚肾脏与多靶点协同
“未来小核酸研发，不能局限于单一递送、单一靶点，要整合多平台、多靶点、多递送体系，才能真正让患者获益。”
炫景生物首席运营官杜治强的这句话，点破了当前递送技术的迷局。GalNAc肝内递送虽成熟，但已成红海；肝外递送才是真正的卡脖子领域，尤其是肾脏靶向。
肾脏递送之所以难，在于肾脏组织细胞亚型繁多，每一类细胞都需要匹配专属受体配体。炫景生物深耕四年，成为全球首个在小鼠模型完成肾脏递送概念验证并推进至NHP食蟹猴模型的企业，预计年底将有首发管线递交临床申请。
但递送技术的突破，绝不意味着单一路线打天下。上海睿智医药资深总监许煜洲指出，AOC、POC等偶联新模式正在成为突破口，理论上可复刻ADC靶向递送逻辑，实现组织特异性靶向。
炫景生物首席运营官杜治强从临床视角给出提醒：“过往很多新药研发失败，痛点就是仅能实现靶点抑制、有效递送，但临床获益微弱。慢病发病机制复杂、多信号通路交织，单一靶点、单一路径很难突破。创新的核心是差异化布局，而不是盲目跟风siRNA等热门方向。”
研发避坑与CRO进化：告别碎片化，走向全链条整包
“海外大型CRO都在收缩战线，直面中国CRO的高效率、低成本优势；而国内CRO都在发力一站式全链条服务，未来，将形成碾压海外CRO的综合竞争力。”
睿智医药董事长兼CEO胡瑞连走访英美市场后，得出了这个极具颠覆性的结论。过去，部分企业为了冲估值、抢IND，盲目堆砌管线，临床前数据经不起推敲。
上海睿智医药资深总监许煜洲总结了当下小核酸研发最易踩的坑：
临床前研究深度不足：国内部分项目为赶进度、控经费，选择性做一些实验内容，前期数据研究广度、严谨度不够，极易在临床阶段埋下隐患；而海外药企格外重视临床前基础研究，也是国内外新药成功率差距的核心原因；
产业链协同脱节：从上游核苷单体合成、药物设计，到中游药效评价、CMC 工艺，再到下游临床申报，各环节衔接不顺畅，影响整体进度。
要避开这些坑，单靠碎片化的代工服务已无法满足，药企需要的是CRO的智力赋能与全链条闭环。
这正是睿智医药重仓小核酸、主打“一站式整包”的逻辑。作为深耕行业20余年的老兵，睿智早在国内概念未起时就布局了XDC、PROTAC，如今已助力17款药物在中美获批上市。睿智医药董事长&CEO胡瑞连坦言：
“睿智在全球布局上海、波士顿、英国等研发网点，过往 80% 业务来自海外，药企选择睿智，除了可以避免拆分多家供应商带来的沟通内耗，从靶点立项到IND申报全程对接，还可助力国内药企对接全球 BD 资源、拓展海外市场，助力提升新药成功率。”
小核酸药物赛道，不再是闭眼抢靶点的蒙眼狂奔，而是一场围绕“底层合成降本、肝外精准递送、全链条高效研发”的阵地战。
当海外围堵加剧，中国创新药企唯有摒弃低水平内卷，多一些研发耐心，少一点浮躁跟风，用真正的差异化临床价值，才能在全球牌桌上赢得尊重。
别在最该拼硬核技术的时代，去拼谁跟风跟得快。底层能力的厚度，最终决定了你能走多远。
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