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近日，北京大学人民医院赵翔宇/昌平实验室王嘉盛/北京大学人民医院黄晓军/清华大学医林欣团队一项发表于在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的临床研究显示，一种新型STAR-T细胞疗法，在治疗复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）患者中展现出初步疗效与可控的安全性。该疗法靶向一个在AML单核细胞亚型中高表达、但在正常造血干细胞上几乎不表达的免疫抑制性受体——LILRB4，为这类预后极差、治疗选择有限的患者提供了新的治疗思路。
DE STAR-T细胞在临床前实验中展现出对AML细胞强大的细胞毒性
研究背景：急性髓系白血病治疗困境
急性髓系白血病是一种进展迅速、预后不良的血液恶性肿瘤。尽管CAR-T细胞疗法在B细胞血液肿瘤中取得了革命性成功，但其在急性髓系白血病中的应用一直面临巨大挑战，核心瓶颈在于缺乏对急性髓系白血病细胞高度特异、且不伤及正常造血系统的理想靶点。LILRB4的出现，为破解这一困境带来了曙光。该受体在单核细胞系AML（M4/M5亚型）的原始细胞及白血病干细胞上特异性高表达，却能避免损伤正常的造血干细胞，使其成为一个极具潜力的选择性治疗靶标。
STAR-T技术：更“聪明”的T细胞疗法
研究采用的并非传统CAR-T技术，而是合成T细胞受体与抗原受体（STAR）技术。STAR-T细胞巧妙融合了天然T细胞受体（TCR）的信号传导模块和CAR的抗原识别结构，能够介导更生理、更协调的T细胞激活。与CAR-T相比，STAR-T细胞具有更低的基底信号、更强的抗原敏感性以及更持久的体内续存能力。
研究团队首先通过免疫羊驼并筛选噬菌体展示库，获得了两种对LILRB4具有高亲和力的纳米抗体。随后，他们创新性地将这两种针对LILRB4不同表位的纳米抗体构建成“双表位”靶向的STAR-T细胞（简称DE STAR-T）。临床前实验表明，与靶向单一表位的STAR-T细胞或传统双表位CAR-T细胞相比，DE STAR-T细胞在体外和体内模型中均表现出更强大的肿瘤杀伤能力，尤其在靶抗原LILRB4表达水平较低时，其活化和细胞因子分泌能力显著优于传统CAR-T细胞。
首次人体试验：展现疗效曙光与安全性特征
临床试验设计与患者入组
基于坚实的临床前数据，研究团队开展了首次人体I期临床试验。该试验入组了9例LILRB4阳性、既往经历多线治疗（中位3线）且大多数（7例）为异基因造血干细胞移植后复发的R/R-AML患者。
在可进行疗效评估的6例患者中，最佳总体缓解率（ORR）达到50%，其中包括1例完全缓解、1例形态学白血病无状态和1例部分缓解。所有缓解均在接收较高剂量STAR-T细胞输注的患者中观察到。值得注意的是，在治疗后复发或未缓解的患者中，后续的挽救化疗、供体淋巴细胞输注或二次移植仍能使部分患者获得微小残留病灶（MRD）阴性的持续完全缓解，提示LILRB4靶向治疗可能为后续治疗“增敏”。
在安全性方面，未观察到≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。所有患者均出现了预期中的≥3级血细胞减少。然而，在骨髓抑制期，有3例患者因实验室确认的严重感染（包括耐药菌感染）而不幸死亡，凸显了在此类重症、深度预处理患者群体中，强有力的感染预防与控制是未来临床应用的关键。
研究通过动态监测发现，患者外周血和骨髓中LILRB4阳性STAR-T细胞的扩增峰值与LILRB4阳性靶细胞的下降呈负相关，证实了疗法的生物学效应。
临床应答与长期生存结果
STAR-T细胞药代动力学及输注后LILRB4阳性细胞变化
机制探索：揭示潜在耐药原因
单细胞分析揭示无应答患者自体T细胞功能受抑
为了深入理解疗效差异，团队对治疗应答者和无应答者的骨髓样本进行了单细胞RNA测序分析。结果揭示了一个关键发现：在无应答患者中，其自身的T细胞在治疗前就呈现出功能受损状态，表现为抑制性分子表达上调。进一步的分析表明，骨髓中的单核细胞亚群，特别是M-MDSCs，可能通过分泌LGALS9、MIF等信号分子，强烈抑制了患者自身T细胞的功能。这种由单核细胞介导的免疫抑制微环境，可能是导致源自患者自身T细胞的STAR-T产品疗效不佳的主要原因。这提示，未来使用来自健康供体的“现货型”STAR-T产品或与其他解除免疫抑制的疗法联用，可能是提升疗效的方向。
研究意义与未来展望
该研究表明，靶向LILRB4的STAR-T细胞疗法在治疗R/R-AML，尤其是单核细胞亚型中具有可行的安全性和令人鼓舞的初步疗效。尽管样本量有限，且感染控制是重大挑战，但该研究为AML的细胞免疫治疗开辟了一条基于全新靶点和先进技术平台的新路径。未来的研究需要在更大规模的临床试验中优化患者选择、加强支持治疗，并探索与去甲基化药物、BCL-2抑制剂等联合治疗的策略，以进一步释放其治疗潜力。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02765-7
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