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靶向氧化应激通路，白蛋白尿显著改善，肾功能维持稳定。
整理：医学界报道组
在第86届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，在研药物CU01-1001公布了其2b期临床试验数据。结果显示，治疗24周后，CU01-1001 240mg和360mg两个剂量组均显著降低尿白蛋白/肌酐比值（uACR），降幅分别达21.45%和22.21%，同时估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定。结合此前1期研究验证的Nrf2通路激活效应，这一数据为糖尿病肾病的治疗完善了从机制到临床的证据链。
Nrf2通路：从基础研究到临床验证
CU01-1001的活性成分为富马酸二甲酯（DMF）。糖尿病肾病的发生与进展，与体内氧化应激水平升高及晚期糖基化终末产物的不断蓄积密切相关。在临床前研究中，DMF可通过激活Nrf2通路，抑制TGF-β/Smad3信号传导，以不依赖于抗氧化反应元件的方式减轻肾脏纤维化，提示其对肾脏损伤具有直接的保护潜力。
这一机制是否能在人体中复现？在2021年完成的一项随机、双盲、安慰剂对照1期试验中，研究者便对此进行了探索。由于1期研究的核心目的是在排除疾病干扰的条件下，明确药物本身的安全窗和药代特征，该试验在72名健康成人受试者中进行。研究采用单次递增给药与多次递增给药设计，设置60mg至600mg共六个日剂量队列，每日分三次餐后口服。除常规的安全性、耐受性与药代动力学评估外，该1期试验还特别检测了外周血中Nrf2下游基因的表达变化。
结果显示，Nrf2下游靶基因NQO1和HO-1在给药后呈剂量依赖性上调，360mg日剂量组中生物标志物升高最为显著。这一发现从人体层面证实了CU01-1001对Nrf2通路的靶向激活效应，与临床前模型中观察到的TGF-β/Smad3抑制机制相一致，也为后续2期研究确定了推荐剂量——240mg/日和360mg/日。
药代动力学数据显示，CU01-1001的主要活性代谢产物单甲基富马酸酯在60mg至360mg日剂量范围内呈线性暴露特征，480mg及以上剂量出现吸收饱和。药物达峰时间在服药后2.0至3.2小时，消除半衰期为1.4至1.9小时，连续14天给药后未观察到体内蓄积。进食可轻微延缓吸收，但不影响总体暴露量。安全性方面，日剂量≤360mg时耐受性良好，大多数不良事件为1至2级胃肠道反应，包括恶心、腹泻和腹胀，多在用药两周内自行缓解。日剂量≥480mg时，中重度胃肠道不良事件发生率显著上升，超过20%的受试者提前中止治疗，因此确定最大耐受剂量为360mg/日。
2b期数据：uACR显著下降，eGFR保持稳定
基于上述1期结果，研究者开展了随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验（NCT05718375）。研究共纳入241名糖尿病肾病成人患者，入组标准为uACR在100至1000 mg/g之间，eGFR在25至75 ml/min/1.73m²之间。受试者随机接受CU01-1001 240mg、CU01-1001 360mg或安慰剂治疗，为期24周。主要终点为第24周时uACR较基线的变化百分比。
三组受试者基线特征均衡：CU01-1001 240mg组、360mg组和安慰剂组的基线平均uACR分别为269.34 mg/g、235.95 mg/g和244.87 mg/g。
治疗24周后，与安慰剂组相比，两个CU01-1001剂量组均实现uACR的显著下降——240mg组降低21.45%（95%CI：-37.95至-0.57，p=0.0448），360mg组降低22.21%（95%CI：-38.09至-2.26，p=0.0313）。
在eGFR方面，三组基线均值分别为54.01、54.46和57.24 mL/min/1.73m²。治疗24周后，CU01-1001组eGFR保持稳定，未出现进一步下降。在降低白蛋白尿的同时维持肾功能稳定，是本研究的核心亮点。
安全性方面，2b期试验中报告了1例预期的严重不良事件——耳带状疱疹，未观察到其他非预期安全信号，与此前1期数据中360mg/日以下无剂量限制性毒性的结论一致。研究团队总结指出，上述结果为CU01-1001推进至3期临床试验提供了明确的临床依据。
小结
从1期到2b期，CU01-1001完成了一条较为清晰的早期开发路径——1期研究验证了Nrf2通路的靶向激活效应，并确定了240mg和360mg两个安全有效的日剂量；2b期研究则在糖尿病肾病患者中证实了uACR下降与eGFR稳定的双重获益。在糖尿病肾病领域新药进展相对有限的背景下，这一数据为后续3期研究提供了值得期待的基础。
参考文献：
[1]Efficacy and Safety of CU01-1001 in Patients with Diabetic Kidney Disease: Significant Reduction in Urine Albumin–to–Creatinine Ratio (uACR). 2026 ADA. 2854-LB.
责任编辑：贾贾
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