T细胞衔接器（ T-cell engagers,TCEs）是一类新兴的免疫治疗药物，已在多种肿瘤类型中显示出显著的临床疗效。然而， TCE 在 抗肿瘤活性与 适当的 安全性之间 难以 平衡 的问题限制了其在 临床 的 应用，这一问题在实体瘤治疗中尤为突出。为解决 这一平衡问题 ，研究者已探索了多种策略，包括分子 形式 优化、给药方案调整以及患者筛选等。尽管如此， 当聚焦于 TCE 的 分子 设计问题 ， TCE 活性欠佳 与毒性控制 问题往往被孤立处理， 缺乏 综合考量 。
2026年6月4日，来自浙江大学药学院的研究团队在Protein & Cell发表了题为：Designing T-cell Engagers: Trade-offs Between Activity and Safety的综述文章，论文系统分析了TCE设计中的主要策略，并比较其各自优势、局限性及不同策略的背后逻辑。
这些策略大体可分为两类：一类聚焦于 在 TCE 分子靶向 T 细胞 端进行优化 ，另一类则 侧重 于肿瘤细胞 端 。在 T 细胞 端 ，本文重点 罗列 通过 优化 抗 CD3 臂的 亲和力、 引入 共刺激信号以及阻断免疫抑制通路等方式，实现 T 细胞激活的时空调控。抗 CD3 臂 亲和力的精细调节有助于降低非特异性 的 T 细胞活化及相关毒性；共刺激信号的整合 则 可增强 T 细胞 的 抗肿瘤 活性与 持久性；而阻断免疫 抑制通路则有助于缓解肿瘤微环境对 T 细胞应答的抑制 作用 ，从而提高治疗效果。
针对 肿瘤细胞 端 ， 论文着重 讨论了抗原 类型 选择、结合价态设计以及肿瘤微环境 （ T umor microenvironment ， TME ） 特异 响应 型 激活等策略，以提高 TCE 介导的肿瘤 特异 性细胞 杀伤作用 。合理选择肿瘤抗原是实现 TCE 疗效和安全性平衡的基础；调控结合价态可 直接影响 TCE 的亲和力及 肿瘤细胞和 T 细胞之间的衔接 效率；而利用 TME 中特有的蛋白酶、酸性条件或其他病理特征进行条件性激活 TCE 设计 ，则有望进一步减少 其对 正常组织 的副作用 并扩大治疗窗口。
总体而言， 新一代 TCE 分子 表现出更加 精细的功能调控能力，使其能够通过 形式 设计实现更复杂的药效调节。然而，要真正开发出更安全、更有效的 TCE 治疗药物，仍需进一步深化对 T 细胞激活机制和肿瘤微环境生物学的理解。该综述通过整合并批判性比较现有形式设计策略，提出了一个用于理解和应对TCE在活性和安全性之间权衡的整体框架，并为下一代TCE药物的理性设计与开发提供参考。
原文链接：https://doi.org/10.1093/procel/pwag038
制版人： 十一
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